Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность - это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность - это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

• токсическое;
• предсказуемо;
• зависит от дозы;
• воспроизводится экспериментально;
• поражает другие органы;
• образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

• идиосинкразическое;
• непредсказуемо;
• независит от дозы;
• невоспроизводится в экспериментах
• основной патогенетический механизм- иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени

• неправильно подобранная дозировка;
• долгое применение лекарства;
• полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно);
• заболевания почек;
• генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности - всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

• кожные покровы и белки глаз желтеют;
• появляются расстройства пищеварительной системы;
• общее недомогание;
• боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию - заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения - поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям . Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

• Полное всасывание.
• Уменьшение воспаления.
• Устранение высокоактивных метаболитов.
• Стимуляция регенерации печени.
• Нетоксичность.
• Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин - мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан - содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

Изменения в структуре и функции печени, проявившиеся в результате воздействия подозрительного вещества, могут варьироваться от минималь­ных биохимических изменений до острого печеного некроза, цирроза и ново­образований печени.

Заболевания печени, вызванные приемом как токсикантов, так и веществ к ним не относящимся, могут быть описаны следующими терминами.

Гепатотоксичность является заболеванием печени вследствие предсказуе­мой (дозозависимой) токсичности некоторых веществ (истинных гепатотоксинов);

Неблагоприятные (извращенные, неожиданные) реакции на вещество - вредный и неожиданный эффект при приеме какого-либо вещества (чаще всего лекарственного препарата) в дозе, которая у большинства людей не вызывает заболевания печени.

Факторы риска возникновения токсической гепатопатии.

Многие факторы влияют на риск возникновения токсического поражения печени. При приеме дозозависимых гепатотоксинов (парацетамол, метатрексат) к определяющим факторам относятся их доза, концентрация в крови и длительность приема. При приеме же веществ, вызывающих повреждение печени лишь у небольшой части людей в результате неблагоприятной, неожи­данной реакции, к таким факторам риска могут быть отнесены срок прошед­ший от момента приема подозрительного вещества, возраст, пол, наследствен­ность, инфекционные заболевания.

Хроническое употребление алкоголя снижает порог и повышает тяжесть токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, изониазидом, и предрасполагает к развитию метотрексатзависимого фиброза.

Ожирение является фактором, предрасполагающим к развитию галотанового гепатита, тогда как голодание повышает риск развития токсичного действия на печень парацетамола.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

На настоящем уровне накопленных знаний для клинициста могут быть полезны следующие классификации гепатотоксических веществ и вызывае­мых ими повреждений печени.

На основании клинических и лабораторных данных повреждение печени может быть подразделено следующим образом:

Острое повреждение печени. Токсиканты могут вести либо к дистрофии и/или некрозу гепатоцитов, или к ухудшению тока желчи, либо и к тому, и к другому одновременно.

Классификация гепатотоксических веществ и основная характеристика каждой группы

вещества	Частота отравлений	Воспр. в эксп.	Зависимость от дозы	Механизм	Гист. повр.	Примеры
«Внутренняя» токсичность
Прямые				Прямое искажение и разру­шение структурной основы клеточного метаболизма	Некроз (зональный) и/или стеатоз	СС1 4 , СНС1 3 , фосфор
Непрямые:
цитотоксические				Взаимодействие со спе­цифическими метаболи­ческими путями, ведущее нарушению структуры	Стеатоз или некроз	Этионин, микотоксин
холестатические				Взаимодействие с печеноч­ным экскреторным механиз­мом, ведущее к холестазу	цилиндры	Иктерогенин С-17- апкилированные анаболики и контрацептивы
Идиосинкразия
Гиперчувстви­ тельность				Лекарственная аллергия	Некроз или холестаз	Сульфониламиды, салицилаты, галотан
Метаболические нарушения				Продукция гепатотоксичных метаболитов	Некроз или холестаз	Ипрониазид, изониазид, галотан

Когда поражение печени обусловлено в первую очередь повреждением гепатоцита - оно называется цитотоксическим.

Когда поражение печени связано в основном нарушением экскреции жел­чи с незначительным (или вообще отсутствующим) повреждением гепатоцитов - оно называется холестатическим.

Когда повреждение имеет черты цитотоксичности и холестаза - оно назы­вается смешанным.

Существуют определенные связи между видом гепатотоксина и формой вызываемого им повреждения. Большинство из хорошо известных истинных гепатотоксинов вызывают главным образом цитотоксическое повреждение. Лишь некоторые из них связаны с холестатическим вариантом. Большая часть лекарств, которые вызывают повреждение печени по механизму идиосинкра­зии, вызывает холестатическое повреждение. Оставшаяся часть является при­чиной либо цитотоксического, либо смешанного повреждения.

Цитотоксическое повреждение печени. Дистрофия, некроз и стеатоз гепатоцитов в различной комбинации вызываются определенными агентами. Действительно, повреждение паренхимы печени, вызванное химическими веществами, может, в принципе, вызвать все типы острого повреждения из известных в гепатологии.

Классификация гепатопатии по степени тяжести :

Легкая степень гепатопатии характеризуется наличием каких-либо клини­ческих признаков поражения печени. Нарушения функции печени выявляют­ся только при лабораторных и инструментальных исследованиях (слабо вы­раженная гипербилирубинемия - 30-45 мкмоль/л, не более, чем двукратное повышение уровня трансаминаз крови).

При гепатопатии средней степени появляются клинические симптомы поражения печени: увеличение и болезненность, в отдельных случаях пе­ченочная колика, желтуха, явления геморрагического диатеза; содержание билирубина в крови составляет 50-90 мкмоль/л в сочетании с более выражен­ными изменениями лабораторных и инструментальных данных; отмечается диспротеинемия.

Гепатопатия тяжелой степени (острая печеночная недостаточность) наряду с изменениями, свойственными гепатопатии средней тяжести, ха­рактеризуется развитием печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой большое значение имеет накопление в крови продуктов белкового обмена (аминокислоты, фенолы, аммиак), обладающих церебротоксическим дейс­твием. Печеночная энцефалопатия протекает в виде гепатаргии (сонливость, возбуждение, бред, галлюцинации) и печеночной комы. Содержание общего билирубина составляет от 60-200 до 400 мкмоль/л.

Крайней степенью проявления токсической гепатопатии является фульминантная печеночная недостаточность (ФПН), которая развивается в ре­зультате массивного гепатоклеточного повреждения и/или некроза у больных с наличием или отсутствием предшествующих заболеваний печени.

Наиболее частыми причинами экзотоксического повреждения печени и ФПН являются:

1. Лекарственная и химическая (отравления) гепатотоксичность:

а) вещества с прямой гепатотоксичностью:

• ацетаминофен;
• аспирин;
• алкоголь;
• четыреххлористый углерод;
• тяжелые металлы;
• метотрексат;
• грибные токсины;
• фосфор;

б) вещества, вызывающие нарушения метаболизма в печени:

• андрогены;
• эстрогены;
• этанол
• тетрациклин при внутривенном введении;

в) вещества, вызывающие поражения, сходные с вирусными:

• галотан;
• изониазид;
• оксациллин;
• фенитоин;
• сульфониламиды;
• вальпроевая кислота;

г) вещества, вызывающие гранулематозный гепатит

• аллопуринол;
• гидралазин;
• фенитоин;
• хинидин;

д) вещества, вызывающие воспалительный холестаз:

• хлорпромазин;
• хлорпропамид;
• эритромицин;
• пропилтиоурацил;
• тиазиды;

е) вещества, вызывающие хронический активный гепатит:

• ацетаминофен;
• аспирин;
• изониазид;
• метилдофа;
• нитрофурантоин.

2. Ишемия и гипоксия.
3. Острая лево- и правожелудочковая недостаточность, гипотензия и шок, связанные с тяжелым отравлением.

Все причины, вызывающие ФПН, приводят к нарушению одной или не­скольких основных функций печени :

1. Поддержание кислотно-основного состояния за счет метаболизма лактата.
2. Метаболизм медикаментов и детоксикация.
3. Метаболизм глюкозы и липидов.
4. Синтез белков (иммуноглобулинов, факторов свертывания, альбумина).
5. Фагоцитоз повреждающих веществ и микроорганизмов.

ДИАГНОСТИКА ФПН

1. Диагностика этиологического фактора.
2. Клинические данные:

а) дисфункция ЦНС: спутанность сознания, раздражительность, наруше­ния ассоциативных связей в коре головного мозга (невозможность обратного счета, смена фаз сна и бодрствования), угнетение сознания разной степени выраженности;

б) лихорадка, наиболее характерна в ранние сроки, тогда как на поздних сроках развивается гипотермия;

в) нарушения пигментного обмена (желтуха разной степени выраженности);

г) асцит и периферические отеки вследствие портальной гипертензии (кожные, эндоскопические и ультразвуковые признаки), гипоальбуминемия;

д) признаки нарушения свертывающей системы (петехиальная сыпь, гема­томы, кровотечения, тромбозы);

е) гипокс.емия;

ж) респираторный дистресс синдром взрослых (развивается у "/ 3 больных);

з) инфекционные осложнения.

3. Лабораторные данные:

а) лейкоцитоз с нейтрофилией;

б) повышение уровня печеночных трансаминаз;

в) гипербилирубинемия, обычно предшествующая снижению уровня аль­бумина и удлинению протромбинового времени;

г) гипогликемия (выраженная печеночная деструкция приводит к наруше­нию глюконеогенеза);

д) признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния (вследствие нарушения синтеза факторов свертывания крови и недоста­точной элиминации печенью продуктов деградации фибрина), а имеющееся при этом снижение синтеза антитромбина приводит к развитию тромбозов;

е) повышение уровня аммиака артериальной крови (наличие энцефалопа­тии без повышения этого показателя помогает исключить печеночный харак­тер мозговых расстройств), однако следует помнить, что у больных с тяжелой белковой недостаточностью уровень аммиака значительно снижается.

В настоящее время не существует специфической терапии ФПН. Поддерживающее лечение должно быть направлено на обеспечение адекват­ного питания и гемодинамики, а также на выявление и лечение наиболее часто встречающихся осложнений:

1. Печеночная энцефалопатия.
2. Отек мозга.
3. Бактериальные инфекции.
4. Гастроинтестинальное кровотечение.
5. Коагулопатия.
6. Почечная недостаточность.

Печеночная или порто-системная энцефалопатия (ПСЭ) - это наиболее частое фатальное осложнение ФПН. При этом важно исключить принципи­ально обратимые причины нарушения сознания: а) гипогликемию; б) инфек­цию; в) электролитный дисбаланс; г) передозировку лекарственными препа­ратами (в частности, седативными); д) гипоксемию; е) дефицит витаминов.

ПСЭ развивается вследствие тяжелого поражения печени и шунтирова­ния крови из портальной системы в обход печени непосредственно в систем­ный кровоток. ПСЭ также может являться следствием воздействия токсинов, продуцируемых бактериями кишечника и не обезвреживаемых в печени (ам­миак, жирные кислоты, меркаптаны и другие ложные нейротрансмиттеры). ПСЭ характеризуется нарушениями сознания и интеллекта и изменением личности больного. В курабельных случаях нарушения сознания поддаются соответствующей терапии в течение нескольких дней.

Важно помнить о факторах, ухудшающих течение ПСЭ:

1. Желудочно-кишечное кровотечение увеличивает количество белков в просвете кишки и, соответственно, продукцию аммиака.
2. Уменьшение внутрисосудистого объема (кровотечение или использование диуретиков).
3. Алкалоз и гипокалиемия также увеличивают продукцию аммиака.

Удаление большого объема асцитической жидкости может привести к транслокации сосудистого объема в полость брюшины, снижая, таким обра­зом, перфузию печени. Потеря массы тела при использовании диуретиков не должна превышать 500-900 г в сутки.

1. Лекарственные препараты. Применение лекарств при ФПН проводится только по жизненным показаниям (особенно наркотических анальгетиков, седативных препаратов и блокаторов гистамина).
2. Возникновение спонтанного бактериального перитонита.

Диагноз ПСЭ основывается на клинических данных и подтверждается ЭЭГ (высокоамплитудные дельта- и трехфазные волны - специфические при­знаки, однако, часто регистрируется неспецифическое диффузное снижение активности), повышением уровня аммиака в артериальной крови и глутамина в спинномозговой жидкости, тогда как при компьютерной томографии опре­деляется неспецифический диффузный отек головного мозга.

При предполагаемой ПСЭ необходимо проводить соответствующее ле­чение (положительный ответ на него ex juvantibus будет свидетельствовать в пользу ПСЭ):

а) коррекция предрасполагающих факторов (кровотечения, лекарствен­ной передозировки, алкалоза, гиповолемии) - ключ к успеху. При диагнос­тированной ПСЭ необходимо ограничение приема белков и профилактика гастроинтестинальных кровотечений для снижения образования церебраль­ных токсинов. Ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) вовле­каются в патогенез ПСЭ, поэтому при ПСЭ для возмещения белка использу­ются смеси с преимущественным содержанием алифатических аминокислот (валин, лейцин, и изолейцин) при нормальном содержании ароматических аминокислот.

б) слабительные и клизмы снижают продукцию нитрогенных токсинов микроорганизмами кишечника, но необходимо избегать выраженной диареи, так как при этом снижается внутрисосудистый объем. Неомицин в дозах 2-4 г per os или в клизме 1-2 раза в день позволяет снизить бактериальную обсеме- ненность кишечника и, соответственно, продукцию токсинов (в редких случа­ях он вызывает обратимую диарею, нефро- и ототоксичность, так как около 5% препарата все же абсорбируется и действует системно).

в) введение лактулозы (синтетического неабсорбируемого и плохо метаболизируемого дисахарида) приводит к увеличению количества лактобацилл и повышению кислотности в просвете кишечника. Лактулоза вследствие этих механизмов вызывает ацидотическую диарею и, соответственно, уменьша­ет всасывание нитрогенных токсинов. Первоначально, лактулоза вводится ежечасно по 10 мл до наступления слабительного эффекта. Поддерживающие дозы должны обеспечивать жидкий одно- или двухкратный стул. Избыточное введение лактулозы приводит к выраженной диарее и снижению внутрисосу- дистого объема, ухудшению перфузии печени и гепаторенальному синдрому.

г) показана эффективность внутривенного введения раствора Гепастерил А (450-900 мл/сут) и орницетила (3-20 г/сут).

д) экспериментальные данные о применении L-Допа и бромкриптина, а также антагониста бензодиазепинов (флумазенила) показывают их эффек­тивность при лечении ПСЭ. Но в настоящее время нет достаточного опыта их клинического применения.

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ , ксенобиотиков и к окислительному стрессу . Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию , и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами ).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Гепатотоксичность" в других словарях:

Сущ., кол во синонимов: 1 токсичность (6) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Действующее вещество ›› Трастузумаб* (Trastuzumab*) Латинское название Herceptin АТХ: ›› L01XC03 Трастузумаб Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C50… …

Herbalife, Ltd. Тип … Википедия

Действующее вещество ›› Протионамид* (Protionamide*) Латинское название Protionamid Akri АТХ: ›› J04AD01 Протионамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19… … Словарь медицинских препаратов - I Противогрибковые средства В качестве П. с. в медицинской практике используют антибиотики, обладающие противогрибковой активностью (так называемые противогрибковые антибиотики), и некоторые синтетические препараты. К числу противогрибковых… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Пиразинамид* (Pyrazinamide*) Латинское название Pyrazinamide АТХ: ›› J04AK01 Пиразинамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19 Туберкулез … Словарь медицинских препаратов

Латинское название Aminoplasmal 10% SE АТХ: ›› B05BA01 Аминокислоты Фармакологическая группа: Средства для энтерального и парентерального питания Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E46 Белково энергетическая недостаточность неуточненная… … Словарь медицинских препаратов

Общие сведения

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом . При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Шифрин О. С.

Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Возможность развития лекарственного поражения печени надо иметь ввиду при назначении практически любого медикаментозного средства как при отсутствии первичного заболевания данного органа, так, особенно, и при его наличии. Лекарства потенциально отрицательно влияющие на печень условно можно разделить на препараты с прямым гепатотоксическим воздействием и препараты непрямого действия (факультативного), в последнем случае отрицательный эффект проводимой терапии проявляется через развитие идиосинкразических реакций.

При прямом гепатотоксическом воздействии препарата развитие лекарственных реакций зависит от величины принятой дозы, от времени его приема. Гепатотоксические реакции подобного типа воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства людей, принявших токсическое количество медикамента. В отличие от этого, при идиосинкразии лекарственные реакции прямо не связаны с величиной принятой дозы препарата, при этом развитие гепатотоксических реакций происходит только у лиц особо чувствительных к медикаментозному средству.

К группе истинных гепатотоксических препаратов с цитотоксическим воздействием относится тетрациклин, а с преимущественно холестатическим воздействием -анаболические стероиды, литохолевая кислота. Во вторую группу препаратов входят лекарственные средства, вызывающие поражения печени за счет развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности или за счет повреждения клеток печени токсичными метаболитами, образующимися в процессе биотрансформации препаратов (хлорпромазин).

Из антибиотиков наиболее изучено гепатотоксическое воздействие тетрациклина. Его большие дозы (превышающие 2 г в сутки перорально и 1 г при внутривенном введении) вызывают развитие острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами. Препараты с антиметаболическим действием (метотрексат, 6-меркаптопурин и т. д.) приводят к развитию в печени помимо ожирения воспалительной инфильтрации, некрозов, фиброза центральных трактов, альтерации эпителия мелких сосудов. Необходимо учитывать, что при клиническом использовании данных лекарственных средств гепатотоксические реакции могут развиваться не только в ходе лечения, но и в течение 2-3 недель после отмены препаратов, поскольку в этих случаях могут возникать определенные диагностические сложности.

Факультативные гепатотоксические реакции могут вызываться любым лекарственным агентом. Причем характер морфологических измений ткани печени прямо не связан с определенным лекарственным средством. Гораздо более важное значение здесь имеет индивидуальная чувствительность организма (идиосинкразия). Например, поражения печени, вызванные примением метилдопы могут различаться в диапозоне от сравнительно легких форм гепатита до развития подострой дистрофии печени. Подобный тип воздействия на печень может быть характерен для нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП).

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины является успешное купирование боли, которая является основным проявлением многих заболеваний. В большинстве случаев резкое снижение качества жизни пациента связано имеено с этим тягостным чувством (вплоть до развития суицидальных мыслей). Это положение привело к широкому использованию клиницистами различных обезболивающих препаратов. Лидирующею позицию в этом отношении в клинической практике врачей разных специальностей занимают НПВП. Фармакологический аспект действия НПВП связан с блокадой активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простангландинов (важнейших медиаторов боли и воспаления). Помимо клинической эффективности широкое применение данной группы препаратов обусловлено как удобством их практического применения со стороны пациентов, так и относительно невысокой стоимостью. Хотя наиболее широкое использование НПВП нашли в ревматологической практике, с течением времени поле их применение постоянно расширяется. Например, в настоящее время НПВП прочно вошли в общепризнанные схемы лечения болевой формы хронического панкреатита.

Нестероидные противовоспалительные препараты редко вызывают развитие поражений печени, сопровождающихся развитием тяжелого цитолитического синдрома или холестаза. Причем подобные изменения возникают прежде всего при примении очень больших доз препаратов, что обуславливает высокую токсическую концентрацию препарата в гепатоцитах. Терапевтические дозы НПВП могут вызывать гепатотоксические реакции лишь при наличии факторов эндогенной предрасположенности (наличие первичного заболевания печени у пациентов, генетическая предрасположенность и т. д.) , а также при паралельном употреблении алкоголя пациентами, приеме иных лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, при наличии сопутствующей энтеропатии. Последнее сопровождается возможным негативным влиянием НПВП на энтероциты, развитием каскада воспалительных реакций, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови цитокинов, в частности туморнекротизирущего фактора, обладающих выраженным гепатотоксическим действием. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению локального синтеза простагландинов, нарушениям в системе микроциркуляции. Необходимо также учитывать воздействие НПВП на ферментные системы митохондрий, нарушению вследствие этого нормального функционирования системы окислительного фосфолирирования, усилению альтерирующего эффекта свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд НПВП может ингибировать активность фосфодиэстеразы гепатоцитов, что приводит в конечном счете к накоплению в них токсических продуктов метаболизма. И, наконец, НПВП могут связываться с желчными кислоты, что нарушает трансмембранный транспорт последних и дополнительно усиливает всасывание НПВП в повздошной кишке вследствие энтеропеченочной рециркуляции. В генезе НПВП-ассоциированных гепатотоксических реакций важную роль играют иммунопатологические механизмы (реакции гиперчувствительности), при этом комплексы токсичных метаболитов НПВП выступают в роли гаптенов. То есть в развитии подобных форм извращенного иммунного ответа важнейшая роль принадлежит индивидуальной чувствительности пациента (идиосинкразия).

Поскольку мировой рынок насыщен огромным разнообразием различных лекарственных препаратов, в том числе и относящихся к группе НПВП, лечащий врач стоит перед нелегкой дилеммой выбора оптимального для конкретного больного лекарственного средства. В решении данного вопроса помимо клинических особенностей конкретного случая, экономической стороны проблемы огромное значение принадлежит вопросу безопасности лечения, прогнозированию возможной опасности развития осложнений лекарственной терапии. Поскольку то или иное решение о выборе лекарственного средства впрямую связано с экономическим эффектом продвижения конкретного фармакопрепарата на рынке, то проблема напрямую сопряжена с экономическими интересами фармакологических фирм, что может порождать многочисленные спекуляции. Подобная ситуация объективно приводит к нередко тенденциозному характеру анализа клинической документации по данному вопросу, что искажает реальную ситуацию.

Суммарная оценка результатов проведения 5 крупнейших популяционных исследований в США, охватывавших в общей сложности около одного миллиона пациентов, продемонстрировала что частота гепатотоксических реакций возникающих на фоне применения рассматриваемой группы препаратов относительно низка и составляет 1 случай на 10000 пациентов-лет. Причем наиболее часто гепатотоксические реакции развивались при использовании сулиндака (в 5-10 раз чаще, чем при применении других НПВП). Кроме того, анализ случаев НПВС-ассоциированных случаев гепатотоксичности подтвердил прямую зависимость развития данного типа поражений печени от длительности лечения. Каково же реальное значение влияния некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2 ингибиторов) на развитие таких нежелательных эффектов лекарственной терапии как гепатотоксические реакции? Необходимо оговорить, что данный класс лекарственных препаратов создан исключительно для уменьшения негативного воздействия лечения на органы желудочно-кишечного тракта. Огромное практическое значение имеет выяснение истинной роли ЦОГ-2 ингибиторов в развитии гепатотоксических реакций, в частности широко представленного на отечественном рынке препарата нимесулид. Синтезированный в начале 80-х годов прошлого века, препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро всасывается из кишечника. Практически весь нимесулид метаболизирутся в печени, только 1-3% препрата выводится в неизменном виде через почки. Препарат оказывает выраженное обезболивающее и противоспалительное действие. Помимо обратимого ингибирования ЦОГ-2, эффект действия препарата определяется блокадой фосфодиэстеразы, ингибированием действия металлопротеиназ, снижением активности свободных радикалов кислорода. К наиболее важным преимуществам препарата относится достоверно меньшее развитие на фоне его приема НПВП-индуцированных гастродуоденальных эрозий и язв.

Первые сообщения о возможном гепатотоксическом действии нимесулида относятся к 90-м годам прошлого века. Хотя подобные наблюдения и носили немногочисленный характер в некоторых случаях они сопровождались развитием фульминантной печеночной недостаточности, летальными исходами. О более значительном количестве клинических случаев связанных с серьезными нимесулид-ассоциированными гепатотоксическими реакциями стало известно после 1998 года, что, очевидно, указывает на повышенное внимание со стороны медицинской общественности к данной проблеме. Контролирущими медицинскими органами ряда стран (Финляндии, Испании, Турции, Израиля) было рекомендовано преостановить аптечную продажу данного препарата. Однако, в других странах никаких запретительных мер в отношении оптовой или розничной продажи нимесулида не последовало. Если реально оценивать имеющиеся факты по данной проблеме, то можно прийти к выводу, что примение нимесулида на популяционном уровне не преставляет существенную угрозу для пациентов. Так, на основании исследования, проводившегося в Северной Италии частота серьезных гепатотоксических реакций на фоне приема данного препарата составляет 0,1 случай на 10 000 больных, что во всяком случае не выше, чем при применении других НПВП.

Согласно результатам крупного популяционного исследования, проводившегося в Италии и охватившего почти 400000 пациентов, принимавших препараты из рассматриваемой группы, гепатотоксичность других представителей НПВП оказалась более высокой. Так, частота лекарственных поражений печени на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100000 человек-лет, диклофенака-66,8, а ибупрофена-44,6.

Кроме того, если учитывать частоту тяжелых осложнений со стороны печени в ходе лекарственной терапии (прежде всего по числу летальных исходов), то, по сравнению с НПВП, на популяционном уровне более опасным оказывется применение парацетамола (ныне широчайшим образом рекламирующегося даже для самолечения).

За все годы примения нимесулида в России, а количество проданных в России упаковок препарата исчисляется десятками миллионов, не было зарегистрировано ни одного тяжелого случая лекарственного поражения печени данным препаратом. По международным данным, анализ случаев тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида, показывает что ряд пострадавших в этих случаях пациентов или имели первичные заболевания печени или принимали параллельно лекарства с выраженным гепатотоксическим действием. Не вполне логичным представляются попытки запретить исльзование нимесулида ввиду риска развития лекарственных поражений печени, оставив в аптечной сети, например, диклофенак (препарат не только с более выраженным гепатотоксическим, но и ульцерогенным воздействием). Объяснения подобным попыткам следует искать, очевидно, не только в излишней эмоциональности медицинской общественности, но и в маркетинговой политике некоторых фармацевтических компаний. Самым сильным аргументом против импульсивных попыток запрета препарата нимесулида служит рассмотрение соотношения риска использования препарата и пользы от его применения. Так при применении традиционных препаратов тяжелые, угрожающие жизни НПВП-ассоциированные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, перфорации) в течение года лечения возникают у 1% больных. Серьезность данной проблемы подчеркивает тот факт, что обусловленные приемом НПВП гастродуоденальные кровотечения составляют около половины от их общего количества, а количество пациентов ежегодно погибающих от последствий гастродуоденальных НПВП-ассоциированных осложнений ежегодно измеряется тысячами. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) в сентябре 2007 года специально рассмотрело инфомацию о результатах использования нимесулида и сделало заключение, что соотношение польза\риск примения препарата положительно. Аналогичное решение приняла и Ассоциация Ревматологов России в ноябре 2007 года.

В настоящее время в мире применяется огромное количество самых разнообразных лекарственных препаратов, при этом многие из них (цитостатики, антибиотики, гормоны) потенциально могут вызывать развитие различных серьезных осложнений медикаментозной терапии, в том числе и со стороны печени. Очевидно, что решающее значение в продолжающемся и даже все более расширяющемся использовании в клинической практике данных групп лекарственных средств связано с возможностью достижения с их помощью положительной динамики в течение заболевания, реальной практической пользой для пациентов. Клиническая практика и диалектика подтверждают положение о том, что наиболее безобидными в аспекте развития осложнений медикаментозной терапии оказываются малоэффективные или совсем неэффективные лекарства. В то же время, при использовании современных препаратов, доказавших свою высокую эффективность, всегда можно ожидать тех или иных, подчас и весьма серьезных, осложнений лекарственной терапии. В конечном счете, определять решение врача о выборе препарата, помимо других многочисленных аспектов, должно возможное соотношение пользы\риска для пациента. С этих позиций, возможность применения врачами нимесулида, высокоэффективного препарата, почти в 2 раза снижающего риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений по сравнению с другими НПВП, представляется вполне клинически обоснованной. Другой вопрос заключается в том, что при его применении клиницисты, равно как и при использовании других современных препаратов, должны стремиться максимально снизить риск развития осложнений лекарственной терапии (в том числе и со стороны печени). В каждом конкретном клиническом случае следует оценивать возможную пользу и возможный вред назначения препарата, учитывая индивидуальные особенности больного (аллергологический анамнез, состояние печени, другие сопутствующие заболевания и их лечение), а также определить оптимальную длительность лекарственной терапии.

В начале 21 века врачебное сообщество имеет все основания, пользуясь успехами доказательной медицины, реально оценивать преимущества и недостатки тех или иных методов исследования и лекарственных средств, не поддаваясь при обсуждении вопроса излишней эмоциональности или доверчивости.

Список литературы

1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. - М.: Издательский дом "М-Вести", 2001. - 458 с.
2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научн. Практ. Ревматол. 2002, 4, 36-41.
4. Подымова С. Д. Болезни печени.-М.: "Медицина" 1998. - 704 с.
5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
6. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633 - 648.
7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (abstract).
8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48, 163-167.
9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 - 1343 (abstract).
10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstract).