Постменопаузальный остеопороз - системное заболевание скелета многофакторной природы, возникающее у женщин в период постменопаузы как следствие дефицита половых гормонов, и прежде всего эстрогенов.

Характеризуется прогрессирующим снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и повышению риска переломов. Прочность кости определяют две основные характеристики: минеральная плотность кости и качество костной ткани (микроархитектоника, минерализация, обмен, накопление повреждений).

КОД ПО МКБ-10
M80.0 Постменопаузальный остеопороз с патологическим переломом.
M80.3 Постхирургический остеопороз с патологическим переломом, вызванный нарушением всасывания в кишечнике.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Доля постменопаузального остеопороза среди всех форм остеопороза составляет 85%. Частота постменопаузального остеопороза в развитых странах среди женщин белой расы составляет 25–40%. При денситометрическом обследовании в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз выявлен у 30,5–33,1% женщин в возрасте 50 лет и старше. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами позвонков и костей периферического скелета, что приводит к росту заболеваемости, инвалидности и смертности среди женщин пожилого возраста. Среди городского населения России у 24% женщин в возрасте 50 лет и старше отмечают по крайней мере один клинически выраженный перелом. В России ежегодная частота переломов дистального отдела предплечья у женщин старше 50 лет составляет 563,8 на 100 000 населения того же возраста, проксимального отдела бедренной кости - 122,5 на 100 000. Предполагают, что увеличение продолжительности жизни женщин до 80 лет приведёт к возрастанию частоты переломов шейки бедренной кости до 6,25/млн в 2050 г. и превысит показатели 1990 г. (1,66/млн) более чем в 3 раза.

ПРОФИЛАКТИКА

Цель профилактики остеопороза - сохранение плотности костной ткани и предупреждение переломов.
Первичная профилактика направлена на создание и поддержку прочности скелета в различные периоды жизни женщины (в период интенсивного роста и формирования пика костной массы, во время беременности и лактации, в постменопаузальный период).

Первичная профилактика включает:

• Здоровое питание (продукты с высоким содержанием кальция, исключение избыточного потребления белка).
• Активный образ жизни и регулярные физические упражнения.
• Поддержание оптимальной массы тела.
• Адекватное потребление кальция (до 1000 мг/сут) и витамина D (400 МЕ/сут) начиная с раннего детства.
• Обеспечение организма кальцием в период беременности и лактации (1200 мг/сут).
• Обеспечение организма кальцием (1000 мг/сут) и витамином D (800 МЕ/сут) в пери и постменопаузе.
• Здоровый образ жизни (исключение курения, потребления алкоголя, злоупотребления кофе, голодания и
  несбалансированного питания).
• Достаточное пребывание на солнце.

Вторичная профилактика направлена на предупреждение переломов при уже развившемся остеопорозе:

• Использование адекватных доз препаратов кальция и витамина D.
• Коррекция эстрогендефицитных состояний (аменорея, хирургическая и естественная менопауза, химиотерапия, лучевая терапия на область малого таза) с использованием ЗГТ как первой линии профилактики постменопаузального остеопороза.
• Использование негормональной лекарственной терапии остеопороза.
• Профилактика падений.
• Использование протекторов бедра, корсетов.
• Коррекция состояний и заболеваний, повышающих риск падений.
• Терапия состояний, отрицательно влияющих на костный метаболизм.
• Здоровый образ жизни, включающий умеренные физические нагрузки, сбалансированное питание, исключение вредных привычек.

СКРИНИНГ

Основные показатели для скрининга: возраст, наличие факторов риска переломов, переломы в анамнезе.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия позволяет оценить состояние костной ткани в наиболее важных участках скелета: поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости. Она используется для скрининга и позволяет выявить снижение минеральной плотности кости в 1–2%.

Показания для проведения двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии:

• Женщины в возрасте 65 лет и старше.
• Женщины в период постменопаузы моложе 65 лет с факторами риска.
• Переломы при минимальной травме в анамнезе.
• Заболевания или состояния, приводящие к снижению костной массы.
• Приём препаратов, снижающих костную массу.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Различают первичный (85%) и вторичный (15%) остеопороз. Постменопаузальный остеопороз относится к первичному
остеопорозу (I типа).

• Первичный остеопороз:
  ♦постменопаузальный (I типа);
  ♦сенильный (II типа);
  ♦ювенильный;
  ♦идиопатический.
• Вторичный остеопороз возникает на фоне следующих состояний:
  ♦эндокринные заболевания (гипертиреоз, гиперпаратиреоз, гиперкортицизм, гипогонадизм);
  ♦заболевания ЖКТ, при которых снижается абсорбция кальция в кишечнике;
  ♦длительная иммобилизация;
  ♦хроническая почечная недостаточность;
  ♦заболевания системы кроветворения;
  ♦ятрогенные причины (длительный приём глюкокортикоидов, гепарина, антиконвульсантов, агонистов ГнРГ);
  ♦вредные привычки (злоупотребление алкоголем, кофе, курение).

ЭТИОЛОГИЯ

Постменопаузальный остеопороз - многофакторное заболевание. В его основе лежит прогрессирующая потеря костной ткани, начинающаяся после наступления менопаузы.

Факторы риска остеопороза:

• Немодифицируемые:
  ♦низкая минеральная плотность кости;
  ♦женский пол;
  ♦возраст старше 65 лет;
  ♦европеоидная раса;
  ♦семейный анамнез остеопороза и переломы при минимальной травме у родственников (мать, отец, сёстры) в возрасте
  старше 50 лет;
  ♦гипогонадизм;
  ♦системный приём глюкокортикоидов более трёх месяцев;
  ♦предшествующие переломы;
  ♦иммобилизация.
• Модифицируемые факторы риска:
  ♦индекс массы тела <20 кг/м2 или масса тела <57кг;
  ♦курение;
  ♦низкая физическая активность;
  ♦склонность к падениям;
  ♦недостаточное потребление кальция;
  ♦дефицит витамина D;
  ♦злоупотребление алкоголем.

ПАТОГЕНЕЗ

Механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. Однако известно, что эти гормоны, наряду с физической активностью и полноценным питанием, входят в число основных факторов, определяющих массу и качество костной ткани. Роль половых гормонов и их дефицита особенно важна в пубертатном, репродуктивном и климактерическом периодах. В пубертатном периоде возрастает продукция половых гормонов и скелет становится мишенью их действия.

Особенности формирования скелета в значительной степени зависят от преобладания женских или мужских половых гормонов. Активация костного обмена проявляется в прогрессирующем увеличении костной массы. Пик костной массы достигается между 20 и 30 годами. Сохранение трёх основных защитных факторов - физической активности, полноценного питания и достаточной продукции половых гормонов - необходимое условие для здорового старения костной ткани, которое начинается после 40–45 лет. В первые 5–10 лет естественной менопаузы происходит постепенное снижение секреции половых гормонов. Снижение уровня эстрогенов ведёт к ускорению костного обмена и потере костного вещества (до 3–5%/г). Пиковая минеральная плотность костной ткани и скорость потери костного вещества определяют степень риска развития остеопороза.

Эстрогены оказывают геномный и негеномный эффекты на костную ткань. Геномный эффект осуществляется посредством влияния на ЭР, негеномный - на процессы апоптоза. В процесс костного ремоделирования вовлечено множество эстрогензависимых факторов роста и цитокинов. Эстрогены оказывают модулирующее влияние на ряд цитокинов, стимулирующих резорбцию кости (инсулинподобный фактор роста 1 и 2, колониестимулирующий фактор, остеопротегерин, трансформирующий факторβ). Падение уровня эстрогенов ведёт к ускорению костного метаболизма за счёт усиления процессов резорбции, что приводит к снижению минеральной плотности кости. Эстрогены играют ключевую роль в регуляции костного обмена, но определяющие факторы этого процесса - генетические.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина остеопороза достаточно скудная, а у 1/2 женщин может протекать бессимптомно и клинически проявляться переломом, возникшим после незначительной травмы. Основные жалобы (независимо от длительности менопаузы): усиливающаяся при физической нагрузке и ходьбе боль в крестце и поясничной области, общая слабость, повышенная утомляемость. Пациентки часто указывают на ощущение тяжести между лопатками, необходимость отдыха в течение дня в положении лёжа. Болевой синдром усиливается по мере прогрессирования заболевания. Появляются интенсивные, не прекращающиеся в покое боли в позвоночнике, области таза, большеберцовых костях. Часто причиной резкого усиления болей являются микропереломы трабекул, возникающие после поднятия тяжести, неловкого движения.

Наиболее типичны переломы грудных и поясничных позвонков (чаще ТXI–XII и LI), дистального отдела лучевой кости, лодыжек и проксимального отдела бедренной кости. По мере прогрессирования заболевания происходит деформация тел позвонков, нарастает мышечная слабость, нарушается осанка (формируется кифоз грудного отдела позвоночника).

Переломы позвонков сопровождаются уменьшением роста, снижением трудоспособности и способности к самообслуживанию. Остеопороз следует подозревать при уменьшении роста более чем на 2 см/г или на 4 см в течение жизни.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Изучение анамнеза основывается на выявлении факторов риска остеопороза.

Факты, которые могут свидетельствовать об остеопорозе:

• Снижение роста более чем на 4 см в течение жизни.
• Переломы при минимальной травме в анамнезе. (Перелом при минимальной травме определяется как произошедший спонтанно или при падении с высоты не выше собственного роста человека, включая переломы, развившиеся при кашле, чиханье, резком движении или после поднятия тяжести.)
• Хронические боли в поясничном и грудном отделах позвоночника, усиливающиеся после физических нагрузок, подъёма тяжестей; боли в костях.
• Кифоз грудного отдела позвоночника.
• Индекс массы тела менее 19 (либо масса тела менее 57,7 кг).
• Эстрогендефицитные состояния (аменореи, хирургическая и естественная менопауза).
• Наличие причин, приводящих к развитию вторичного остеопороза (приём препаратов, влияющих на костный метаболизм; длительная иммобилизация; заболевания желудочнокишечного тракта).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• Оценка минеральной плотности (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия):
  ♦прямая проекция поясничного отдела позвоночника;
  ♦проксимальные отделы бедренных костей;
  ♦дистальный отдел предплечья;
  ♦боковая проекция грудного и поясничных отделов позвоночника с морфометрией (для исключения переломов позвонков).
• Лабораторные исследования:
  ♦анализ крови клинический;
  ♦анализ мочи общий;
  ♦биохимический анализ крови (кальций, фосфор, натрий, калий, хлор, магний, глюкоза, общий белок, креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ, ЩФ);
  ♦определение экскреции кальция в суточной моче;
  ♦определение биохимических маркёров костного метаболизма.
• У отдельных пациенток:
  ♦анализ содержания гормонов в крови (ФСГ, эстрадиол, пролактин, ТТГ, метаболиты витамина D);
  ♦гемостазиограмма.
• УЗИ половых органов.
• УЗИ внутренних органов (при необходимости).
• Маммография.
• Рентгенологическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции.
• Магнитнорезонансная томография позвоночника (при необходимости).
• Генетическое исследование (при необходимости).

Для оценки скорости костного обмена и спаренности процессов ремоделирования используют биохимические маркёры образования и резорбции костной ткани. К маркёрам костной резорбции относят: окси и дезоксипиридинолины; оксипролин и кальций в моче; N и Cтелопептиды молекул коллагена I типа, связанные поперечными связями, в сыворотке крови и моче; а также тартратустойчивую кислую фосфатазу в плазме крови, характеризующую активность остеокластов. К маркёрам костного формирования относят: остеокальцин, костный изофермент щелочной фосфатазы, карбокси и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа.

Клиническое значение определения маркёров костного метаболизма:

• Исходная оценка костного метаболизма - выявление лиц с ускоренным костным обменом.
• Возможность мониторинга и ранней оценки эффективности терапии - через 3–6 мес после начала лечения.
• Выявление лиц, резистентных к лечению.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки состояния костной ткани в настоящее время используют: двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию, ультразвуковую денситометрию, количественную КТ. Также используют МРТ и микрокомпьютерную томографию. Золотым стандартом среди методов костной денситометрии является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, с помощью которой оценивается состояние МПКТ центрального скелета (позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей). Эффективность данного метода была доказана во многих исследованиях по оценке риска переломов у женщин белой расы в постменопаузе.

Показатели МПКТ при обследовании методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии:

• ♦костный минеральный компонент [количество минерализованной ткани при сканировании костей; обычно определяется длиной сканирующего пути (г/см)];
• ♦МПКТ [количество минерализованной костной ткани на единицу площади (г/см2)].

В современной клинической практике МПКТ, определённая у пациентки, сравнивается с референсной базой данных. Для оценки МПКТ используют Т и Zкритерии (см. раздел «Двухэнергетическая абсорбционная денситометрия»).

Определение МПКТ в любой точке по Ткритерию:

• Ткритерий ≥–1 стандартного отклонения - нормальные показатели МПКТ.
• Ткритерий от –1 до –2,5 стандартных отклонений - остеопения.
• Ткритерий ≤–2,5 стандартных отклонений - остеопороз.
• Ткритерия ≤–2,5 стандартных отклонений, переломы в анамнезе - тяжёлый остеопороз.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику проводят для исключения вторичных причин развития остеопороза (эндокринные заболевания; заболевания ЖКТ, при которых снижается абсорбция кальция в кишечнике; хроническая почечная недостаточность; длительный приём препаратов, отрицательно влияющих на минеральный обмен; избыточное курение, приём алкоголя и кофе; длительная иммобилизация).

Остеопороз и переломы на фоне остеопороза следует также дифференцировать с метастазами в кости при злокачественных заболеваниях; деформацией позвонков при остеомаляции; болезнью Педжета; миеломной болезнью; травматическим переломом; фиброзной дисплазией; периферической нейропатией; деформацией позвоночника, обусловленной другими заболеваниями (например, сколиоз, остеохондропатия позвоночника).

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

• Консультация эндокринолога при выявлении гипертиреоза, гиперпаратиреоза, синдроме Иценко–Кушинга, сахарном диабете 1го типа, гипопитуитаризме, гипогонадизме.
• Консультация онколога при подозрении на метастатическое поражение скелета.
• Консультация ортопеда при переломах.
• Консультация генетика при подозрении на несовершенный остеогенез, синдром Марфана, гомоцистинурию и лизинурию, синдром Элерса–Данло (несовершенный десмогенез).
• Консультация гастроэнтеролога при выявлении хронических заболеваний печени (первичный билиарный цирроз), синдромов мальабсорбции, состояний после резекции желудка.
• Консультация нефролога при выявлении заболеваний почек (хронической почечной недостаточности, синдроме Фанкони, почечном канальцевом ацидозе).
• Консультация гинеколога при выявлении эстрогендефицитных состояний (аменореи, билатеральная овариэктомия, пери и постменопауза).
• Консультация гематолога при подозрении на заболевания органов кроветворения (миеломную болезнь, талассемию, системный мастоцитоз, лейкоз, лимфому).
• Консультация ревматолога при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, анкилозирующем спондилоартрите.
• Консультация психоневролога при алкоголизме, нервной анорексии.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

• Остеопороз первичный (постменопаузальный, сенильный, идиопатический).
• Остеопороз вторичный (указывают возможную причину).
  II. Наличие или отсутствие переломов костей (их локализация).
  При указании в анамнезе на переломы костей при минимальной травме ставят тяжёлую форму заболевания.
  III. Снижение минеральной плотности костной ткани по Ткритерию в области скелета с наихудшими значениями по данным
  двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
  IV. Характер течения заболевания.
• Положительная динамика.
• Стабилизация.
• Прогрессирование.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Постменопаузальный остеопороз без переломов с преимущественной потерей массы кости в позвонках (Ткритерий: –2,8).

Постменопаузальный остеопороз, тяжёлая форма на фоне длительного дефицита массы тела с 2 переломами лучевых костей, преимущественной потерей массы костей в позвонках (Ткритерий: –3,6), с признаками повышенного костного обмена.

ЛЕЧЕНИЕ

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

Основной критерий эффективности лечебного препарата при терапии остеопороза - уменьшение частоты переломов при длительном использовании (3–5 лет), что показано по результатам длительных рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний.

Цели лечения:

• Увеличение или прекращение потери МПКТ.
• Нормализация или улучшение профиля маркёров костного метаболизма.
• Улучшение качества кости.
• Улучшение качества жизни больных (физическая активность, болевой синдром).

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Госпитализация необходима при возникновении осложнений - при переломе шейки бедра.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Немедикаментозные способы лечения - обязательная составная часть комплексной профилактики остеопороза. Они включают образовательные программы, отказ от вредных привычек, физические упражнения, по показаниям - ношение корсетов и протекторов бедра. При остеопорозе рекомендуют вести активный, здоровый образ жизни с умеренными физическими нагрузками. Следует избегать резких движений, подъёма тяжестей, падений.

Питание должно содержать достаточное количество кальция - молочные продукты, рыба (сардины в масле), другие морепродукты, бобовые. Отказ от вредных привычек - курения, злоупотребления алкоголем и кофе - эффективная профилактика потерь костной ткани.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Для профилактики остеопороза используют препараты кальция и витамина D. Препараты данной группы - обязательные компоненты комплексной антиостеопоретической терапии. Они составляют базовую терапию и их всегда используют при профилактике и лечении постменопаузального остеопороза. Суточная доза кальция карбоната - 1000 мг, витамина D - 600–800 МЕ.

Патогенетическая терапия остеопороза включает:

• ♦препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, кальцитонин, селективные модуляторы ЭР, эстрогены);
• ♦лекарственные средства, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, СТГ);
• ♦препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань (стронция ранелат, витамин D).

По механизму действия препараты для профилактики и лечения остеопороза можно разделить на группы.

• Лечебные средства, снижающие костную резорбцию (бисфосфонаты, селективные модуляторы ЭР, эстрогены в составе ЗГТ, кальцитонины, соли кальция).
• Лечебные средства, усиливающие костеобразование (фториды, синтетический паратиреоидный гормон, андрогены, анаболические стероиды, СТГ).
• Лечебные средства, одновременно усиливающие костеобразование и снижающие костную резорбцию (стронция ранелат).
• Лечебные средства для профилактики, обладающие многоплановым действием на костный метаболизм (витамин D и его активные метаболиты).

Основа профилактики постменопаузального остеопороза - обеспечение базового лечения, предусматривающего первоочередное воздействие на центральное звено его патогенеза. Как уже отмечалось, при постменопаузальном остеопорозе в основе наблюдаемых изменений в костях лежит ослабление костнопротективного эффекта эстрогенов на фоне их нарастающей абсолютной недостаточности. Установлено, что ЗГТ оказывает костнопротективный эффект за счёт торможения костной резорбции. Согласно данным рандомизированных контролируемых исследований, ЗГТ снижает риск развития остеопороза и частоту переломов позвоночника и шейки бедра, а также может быть эффективным средством лечения постменопаузального остеопороза.

Основное показание для назначения ЗГТ - наличие климактерических симптомов у женщин в пременопаузе и в первые годы постменопаузы. Использование гормональной терапии обеспечивает купирование ранних нейровегетативных проявлений климактерического синдрома и предупреждает возникновение поздних обменноэндокринных нарушений (постменопаузальный остеопороз, урогенитальные расстройства, атрофические изменения кожи и слизистых).

Показаниями для назначения ЗГТ также могут быть низкая МПКТ у женщин с ранней и преждевременной (в том числе хирургической) менопаузой или вторичной аменореей. Такую терапию можно использовать для лечения остеопороза без переломов, а также у женщин старшего возраста при условии низкого риска сердечнососудистых заболеваний и рака молочной железы.

В зависимости от предпосылок, предопределяющих выбор конкретного варианта ЗГТ, можно использовать только эстрогены, их комбинации с прогестагенами или андрогенами либо только прогестагены.

Монотерапию эстрогенами назначают пациенткам с удалённой маткой. В качестве эстрогенов предпочтение отдают препаратам эстрадиола и его эфирам.

Комбинации эстрогенов с прогестагенами в непрерывном или различных циклических режимах используют у больных с интактной маткой. Дополнительное назначение прогестагенов при этом необходимо для снижения риска гиперпластических процессов в эндометрии. На сегодняшний день остаётся дискуссионным вопрос о дополнительном положительном эффекте некоторых прогестагенов на костную ткань. Считают, что некоторые прогестагены норстероидного происхождения (норэтистерон, левоноргестрел) усиливают благоприятное воздействие эстрогенов на МПКТ.

При проведении ЗГТ используют два пути введения препаратов - внутрь и парентеральный (в виде инъекций, интравагинально, внутриматочно, интраназально и трансдермально).

Основные типы препаратов для ЗГТ

• Препараты, содержащие эстрогены (монотерапия).
• Комбинация эстрогенов с прогестагенами (в циклическом или непрерывном режимах).
• Комбинация эстрогенов с андрогенами.

Типы эстрогенов, используемых для ЗГТ

• Эстрадиол 1–2 мг в день внутрь; 0,05 мг/cут трансдермально (пластырь); 750 мкг, 1,5 мг трансдермально (гель).
• Эстрадиола валерат, 1–2 мг в день внутрь.
• Эстрадиола гемигидрат 0,1%, 0,5–1 мг/сут трансдермально (гель).

Типы прогестагенов, используемых для ЗГТ

• Прогестерон и прогестероноподобные соединения:
  ♦Микронизированная форма прогестерона (внутрь и вагинально).
  ♦Синтетические соединения, структурно относящиеся к прогестерону.
  ♦Дидрогестерон.
  ♦Производные прегнана (образованы из 17αацетооксипрогестерона):
  –медроксипрогестерона ацетат (медроксипрогестерон);
  –мегестрола ацетат (мегестрол);
  –ципротерона ацетат;
  –хлормадинона ацетат;
  –медрогестрон.
  ♦Производные норпрегнана (образованы из молекулы прегнана при отщеплении метильной группы у атома С19):
  –демегестон;
  –промегестон;
  –номегестрола ацетат.

• Производные 19нортестостерона:
  ♦Этинилированные прогестагены.
  ♦Эстрандериваты:
  –норэтистерон;
  –норэтиндрона ацетат;
  –этинилэстрадиол+норэтинодрел;
  –линестренол;
  –этинодиола диацетат.
  ♦Гонандериваты (третье поколение прогестагенов):
  –левоноргестрел;
  –дезогестрел;
  –этинилэстрадиол+гестоден;
  –этинилэстрадиол+норгестимат.
• Производные спиронолактона.
  –Этинилэстрадиол+дроспиренон.

Абсолютные противопоказания для ЗГТ: рак молочной железы и эндометрия, опухоли яичников, кровотечения из половых путей неясного генеза, идиопатическая или острая венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия), наличие или недавно перенесённые артериальные тромбоэмболические болезни (стенокардия, инфаркт миокарда), нелеченая гипертензия, острые заболевания печени, известная непереносимость компонентов препарата, кожная порфирия (ферментопатия).

К относительным противопоказаниям можно отнести: ММ (<3 см в диаметре), эндометриоз, семейную гипертриглицеридемию, желчнокаменную болезнь, эпилепсию, повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе), излеченный рак яичников и РШМ. Среди относительных противопоказаний выделены заболевания, при которых можно использовать парентеральную ЗГТ: заболевания печени и поджелудочной железы, мигрени, врождённая гипертриглицеридемия.

Вопрос о длительности гормонотерапии, оптимальной для профилактики постменопаузального остеопороза, продолжает обсуждаться. Считают, что продолжительность такой терапии должна составлять не менее 3–5 лет. Начинать её наиболее целесообразно в пременопаузе или в первые годы постменопаузы, то есть в период ускоренной потери костной ткани вследствие угасания функции яичников. Выбор гормонального препарата всегда осуществляется индивидуально с учётом соотношения «риск/польза». У пациенток старшей возрастной группы следует проводить заместительную гормональную терапию, снизив вдвое дозы препаратов, поскольку установлено, что у пожилых женщин и половинные дозы гормональных препаратов (1 мг эстрадиола) надёжно защищают кости. В дальнейшем (после 60 лет), как правило, переходят на использование других групп препаратов, таких как бисфосфонаты или кальцитонин. При отсутствии менопаузальных симптомов препаратами выбора для лечения постменопаузального остеопороза являются бисфосфонаты, кальцитонин, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, стронция ранелат.

Бисфосфонаты. На основании результатов клинических исследований по предупреждению переломов у женщин с повышенным риском остеопороза бисфосфонаты были утверждены в качестве терапии первой линии при ведении пациенток с постменопаузальным остеопорозом. Бисфосфонаты тормозят костное ремоделирование, что обусловливает снижение риска остеопороза и связанных с ним переломов в течение 10 лет использования.

Алендронат натрия. Уровень доказательности исследований, в которых изучалась эффективность алендроната в отношении переломов позвоночника и бедра у женщин в постменопаузе, относится к категории А.

У женщин в ранней менопаузе с риском развития остеопороза алендронат увеличивает или поддерживает минеральную плотность кости в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра.

Адекватная доза для предотвращения остеопороза - 35 мг/нед, а для лечения установленного остеопороза - 70 мг/нед.

Алендронат натрия - таблетки (70 мг) для приёма внутрь. Принимать, не разжёвывая, за 30 мин до первого приёма пищи, запивая водой, по 1й таблетке (70 мг) 1 раз в неделю. Курс лечения длительный (3–5 лет).

Ибандронат - высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено её высоким сродством к гидрокиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.

Эффективность и безопасность препарата доказаны в длительных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях (уровень доказательности А). Ибандронат в течение года увеличивает среднюю МПКТ поясничных позвонков, бедра, шейки бедра и вертела на 4,9%, 3,1%, 2,2% и 4,6% соответственно; снижает риск новых переломов позвонков на 62%, риск переломов позвонков умеренной и тяжёлой степени на 59% через 1, 2 и 3 года. В подгруппе больных с повышенным риском переломов достоверно снижается вероятность клинических и непозвоночных переломов на 66 и 69% соответственно.

Приём ибандроната 1 раз в месяц снижает возможность дозозависимой токсичности и частоту контактов таблетки со слизистой пищевода, при этом происходит уменьшение неблагоприятных явлений со стороны верхних отделов пищеварительной системы. Ибандронат не ассоциируется с почечной токсичностью.

Способ применения: внутрь, по 150 мг (1 таблетка) один раз в месяц (желательно в один и тот же день каждого месяца), за 60 мин до первого на данный день приёма пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая одним стаканом (180– 240 мл) чистой воды, в положении сидя или стоя. В течение 60 мин после приёма таблетки не рекомендуется принимать горизонтальное положение.

Кальцитонин. Применяют для профилактики и лечения остеопороза в постменопаузе и купирования острого болевого синдрома, обусловленного переломами позвонков на фоне остеопороза.

Кальцитонин применяют в виде спрея, интраназально, суточная доза 200 МЕ. Принимать ежедневно.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость, хронический ринит, гипокальциемия.

Селективные модуляторы ЭР оказывают антиэстрогенный эффект на ткань молочной железы и эндометрий, но дают эстрогенные эффекты в отношении костной ткани и липидного обмена.

Ралоксифен. Показания к применению:

• Профилактика потерь костной ткани у женщин в постменопаузе с низкой МПКТ, а также у женщин с высоким риском развития рака молочной железы и наличием противопоказаний к гормональной терапии.
• Лечение постменопаузального остеопороза и профилактика переломов позвонков.

Ралоксифен повышает костную массу, снижает частоту переломов позвонков, оказывает положительный эффект на липидный профиль крови, снижает относительный риск рака молочной железы, не стимулирует пролиферацию эндометрия, не влияет на риск развития ишемической болезни сердца.

Применение ралоксифена нежелательно у женщин с климактерическим синдромом (приливы жара, потливость).

Стронция ранелат - лекарственный препарат для лечения остеопороза, обладающий двойным действием на костный метаболизм: одновременно стимулирует образование и подавляет резорбцию кости.

Разнонаправленное действие стронция ранелата рассогласовывает процессы ремоделирования костной ткани, что приводит к улучшению костной структуры, увеличению костной массы и прочности кости.

Гистоморфометрические исследования образцов костной ткани, полученные после 5 лет лечения, подтвердили положительное влияние стронция ранелата на микроархитектуру костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Проведённые клинические исследования III фазы SOTI и TROPOS показали эффективность и преимущества стронция ранелата в лечении постменопаузального остеопороза. Применение ранелата стронция в дозе 2 г/день в течение 5 лет позволило решить главную задачу - снижение риска как вертебральных, так и всех невертебральных переломов.

Стронция ранелат к концу 3 года лечения снижает риск развития переломов позвонков на 49% и на 36% риск развития переломов шейки бедра (в группе пациенток повышенного риска, старше 74 лет); эффективность остаётся достоверной в течение всех пяти лет наблюдения.

Приём: 1 саше (пакетик) порошка, содержащий 2 г стронция ранелата, развести в стакане чистой питьевой воды.

Принимать 1 раз в сутки за 1 час до сна.

Противопоказания: гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Меры предосторожности: в связи с отсутствием данных о безопасности стронция ранелата для больных с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется назначать данный препарат больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

С осторожностью применять у больных с высоким риском венозной тромбоэмболии, в том числе у больных с эпизодами венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Терипаратид. Суточная доза: 20 мкг. Принимать 1 раз в сутки ежедневно. Выпускается в стеклянном картридже, укреплённом в одноразовую ручку, рассчитанную для введения 28 доз.

Противопоказания: гиперкальциемия, болезнь Педжета, необъяснимое повышение уровня щелочной фосфатазы, остеогенная саркома, незакрытые зоны роста, облучение скелета в анамнезе, беременность и лактация, костные метастазы, аллергические реакции к терипаратиду и компонентам растворителя.

Кальций и витамин D. Исследование, выполненное во Франции, выявило снижение на 30% риска перелома шейки бедра у пожилых женщин при приёме 1200 мг кальция и 800 МЕ витамина D. По сравнению с группой плацебо у женщин, получавших витамин D, повысилась минеральная плотность кости в области бедра и исчезли проявления вторичного гиперпаратиреоза, характерные для многих женщин пожилого возраста. Значительное снижение частоты переломов длинных трубчатых костей выявили у женщин, применявших терапию в течение 18 мес.

Большинство исследований свидетельствует о необходимости кальция (1500 мг) для сохранения здоровья костей у пожилых лиц и женщин в
постменопаузе, не применяющих заместительной гормональной терапии. Пациенткам, применяющим ЗГТ, для поддержания баланса кальция в организме достаточно 1000 мг ежедневно. Следует подчеркнуть, что снижение числа переломов было обнаружено у пожилых женщин, однако пока отсутствуют доказательства, что монотерапия кальцием способна снизить потерю костной массы в перименопаузе.

Согласно полученным данным, назначение кальция и витамина D снижает у таких пожилых пациенток риск падений.

Препараты: таблетки жевательные для приёма внутрь; содержат кальция карбонат (500 мг), холекальциферол (400 МЕ).

Принимать по 2 таблетки в день.

Кальцитриол - активный метаболит витамина D. Способствует кишечной абсорбции кальция, а также непосредственно воздействует на костные клетки. Исследования по изучению влияния кальцитриола на потерю костной массы и переломы показали противоречивые результаты. Наиболее крупное исследование было выполнено слепым методом с участием 622 женщин в постменопаузе. В группе плацебо, состоявшей из женщин, получавших только кальций, отмечен рост числа новых переломов позвонков, тогда как на фоне кальцитриола возрастания частоты позвоночных переломов не происходило. Существенный недостаток этого исследования заключается в том, что не измеряли минеральную плотностькости. Кроме того, на фоне терапии не было выявлено снижения частоты непозвоночных переломов.

Следует избегать возможной передозировки кальцитриола (возможно развитие гиперкальциемии).

Препарат (таблетки) для перорального применения по 0,25–1,0 мкг/сут.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

При данном заболевании не применяется. При осложнениях (переломе шейки бедра) в ряде случаев требуется хирургическое лечение.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Терапия постменопаузального остеопороза должна быть длительной.

Мониторинг терапии осуществляется ежегодно. Оценка эффективности лечения проводится при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциметрии.

Характер течения заболевания определяется при оценке динамики МПКТ за год.

• Положительная динамика устанавливается при повышении МПКТ более чем 2–3% за год при отсутствии новых переломов.
• Стабилизация отмечается, если нет новых переломов, но не выявляется повышение МПКТ или её снижение (+2%).
• Прогрессирование остеопороза (отрицательная динамика) определяется при возникновении новых переломов за период лечения или при снижении МПКТ более чем на 3% за год.

ПРОГНОЗ

Заболевание носит прогрессирующий характер, повышает риск переломов костей при минимальной травме.

БИВАЛОС (СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТ) – ИННОВАЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ С ДВОЙНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ

Бивалос является новым антиостеопоретическим препаратом с уникальным двойным механизмом действия. Бивалос одновременно повышает формирование и уменьшает резорбцию кости, что приводит к восстановлению физиологического баланса ремоделирования костной ткани, и к улучшению костной структуры, увеличению костной массы и прочности кости.

Гистоморфометрические исследования образцов костной ткани, полученные через 5 лет лечения Бивалосом, подтвердили положительное влияние Бивалоса на микроархитектуру костной ткани у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Проведенные клинические исследования III фазы SOTI и TROPOS убедительно показали эффективность и преимущества стронция ранелата в лечении постменопаузального остеопороза. Применение ранелата стронция в дозе 2,0 г/день в течение 5 лет позволило решить главную задачу – снижение риска как вертебральных, так и всех невертебральных переломов.

Бивалос снижает риск развития переломов позвонков на 49% к концу 1 года лечения и на 43% риск развития переломов шейки бедра (в группе пациенток повышенного риска, старше 74 лет) через 5 лет терапии, эффективность остается достоверной в течение всех пяти лет наблюдения.

Полученные данные в ходе плацебоконтролируемых исследований, продолжавшихся в течение 5 лет, позволяют отнести стронция ранелат к препаратам первой линии для лечения постменопаузального остеопороза.

Показания к применению: Лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов тел позвонков и шейки бедра.

Способ применения и дозы: Бивалос принимают внутрь в виде суспензии. Рекомендуемая доза составляет 2 г (содержимое одного саше) в сутки перед сном.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Медицина климактерия / Под ред. Сметник В.П. - Ярославль.: Литера, 2006. - С. 656–686.
Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации / Под ред. Беневоленской Л.И., Лесняк О.М. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2005. - С. 8–157.
Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Руководство для практикующих врачей / Под ред.Кулакова В.И., Серова В.Н. -М.: Литера, 2005. - С. 615–624.
Руководство по климактерию / Под ред. Сметник В.П., Кулакова В.И. - М.: МИА, 2004. - 685 с.
Руководство по остеопорозу / Под ред. Беневоленской Л.И. - М.: Бином, 2003. - С. 217–244.
Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - М.: МИА, 2003. - С. 504–515.
Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Постменопаузальный остеопороз - новые подходы к оценке эффективности антирезорбтивной терапии миакальциком // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12., № 2. - С. 3–6.
Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. - М.: МИА, 2002. - С. 57–72.
Gennazzani A.R. Postmenopausal osteoporosis // Tailor and Fransis Group. - 2006. - Р. 141–270.
Meunier P.J., Roux C., Seeman А. et al. The effect of strontium ranelate on the risk of vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis // N. Eng. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 459–468.
Naftolin F., Shneider H.P., Sturdee D.W. Executive committee of the International Menopause Society. Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond // Climacteric. - 2004. - Vol. 2004. - P. 8–11.
Stevenson J.C. Long term effects of hormone replacement therapy // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 253–254.
Sturdee D.W. The facts of the hormone therapy for menopausal women // Parthenon Publishing. - 2004. - P. 73–96.
Rees M., Mander T. Managing the menopause without oestrogen // Royal Society of medicine. - 2004. - P. 9–15.
Rizzoli R. Atlas of postmenopausal osteoporosis. - Current Medicine Group, 2005. - P. 25–90.v

2
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; ГБУ «Центр клинических исследований и оценки медицинских технологий» ДЗ Москвы

В лечении остеопороза за последние годы произошли существенные изменения, связанные как с созданием нового класса высокоэффективных средств, предотвращающих резорбцию кости, так и с запрещением к применению ранее широко назначавшихся лекарственных препаратов в связи с выявленными серьезными побочными эффектами. В статье также подробно рассматриваются этиологические (первичный остеопороз: постменопаузальный и сенильный; вторичный: развивающийся при длительным приеме глюкокортикоидов и т. д.) и патогенетические аспекты (в частности, дефицит половых гормонов, приводящий к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции) остеопороза, применение антирезобтивных препаратов, подавляющих костную резорбцию, действующих на остеокласт (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены), усиливающих костеобразование (фториды, анаболические стероиды, андрогены).
Неизменным в группе антиостеопоротических средств остается кальций, необходимость в котором еще более возрастает при применении антирезорбтивных препаратов. В связи с этим возникает необходимость в выборе комплексного препарата, который содержал бы достаточное количество кальция с высокой биодоступностью в комбинации с витамином D, а также жизненно важных микроэлементов, необходимых в пожилом возрасте. Одним из таких препаратов является Кальцемин Адванс.

Ключевые слова: остеопороз, постменопауза, кальций, витамин D, Кальцемин, деносумаб, перелом, остеопения, бисфосфонаты, остеобласт.

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Дугиева М.З. Постменопаузальный остеопороз: препараты кальция в современной стратегии профилактики и лечения // РМЖ. Мать и дитя. 2017. №15. С. 1135-1139

Postmanopsaus osteoporosis: calcium preparations in the modern prevention and treatment strategy
Dobrokhotova Yu.E., Dugieva M.Z.

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

In the treatment of osteoporosis, there have been significant changes in recent years, related both to the creation of a new class of highly effective agents that prevent bone resorption, and to the prohibition of the use of previously widely prescribed drugs in connection with the revealed serious side effects. The article also discusses in detail etiological (primary osteoporosis: postmenopausal and senile, secondary: developing with long-term administration of glucocorticoids, etc.) and pathogenetic aspects (in particular, the deficiency of sex hormones, which leads to acceleration of bone metabolism processes with imbalance towards the bone resorption) of osteoporosis, the use of anti-resorption drugs that inhibit bone resorption acting on osteoclast (bisphosphonates, denosumab, selective modulators of estrogen receptors, estrogens), enhancing bone formation (fluorides, anabolic steroids, androgens). The unchanged preparation in the group of anti-osteoporotic remedies is calcium, the need for which is even greater with the use of antiresorptive drugs. In this regard, there is a need to select a complex preparation that contains a sufficient amount of calcium with high bioavailability in combination with vitamin D, as well as vital microelements needed in old age. One of these drugs is Calcemin Advance.

Key words: osteoporosis, postmenopause, calcium, vitamin D, Calcemin, denosumab, fracture, osteopenia, bisphosphonates, osteoblast.
For citation: Dobrokhotova Yu.E., Dugieva M.Z. Postmanopsaus osteoporosis: calcium preparations in the modern prevention and treatment strategy // RMJ. 2017. № 15. P. 1135–1140.

Статья посвящена роли препаратов кальция в современной стратегии профилактики и лечения постменопаузального остеопороза

Остеопороз (ОП) – метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме. В основном происходят переломы тел позвонков, шейки бедренной кости, проксимального отдела плечевой кости или других локализаций. Большинство пациентов, страдающих ОП, – женщины в постменопаузе.
В настоящее время ОП является одной из главных причин инвалидности, снижения качества жизни и преждевременной смертности пожилых людей, становясь глобальной мировой проблемой. В США ОП находится в ряду эпидемических заболеваний, затрагивая более 20 млн людей. В нашей стране этим заболеванием страдают более 30% женщин в возрасте 50 лет (1 случай на 3 женщины), при этом в среднем 24% из них перенесли по крайней мере 1 перелом . Летальность вследствие осложнений, обусловленных остеопоротическими переломами, в популяции женщин европеоидной расы старше 50 лет составляет 2,8%, что соответствует показателю летальности от рака молочной железы (РМЖ). При этом риск перелома бедра равен суммарному риску РМЖ, рака матки и рака яичников .

Этиология

Выделяют два основных типа ОП – первичный (постменопаузальный и сенильный) и вторичный, развивающийся как следствие другого патологического процесса (например, при длительном приеме глюкокортикоидов и др.). В патогенезе постменопаузального ОП основное значение приобретают дефицит эстрогенов и связанная с этим ускоренная потеря костной массы, поэтому женщины в 2 раза чаще, чем мужчины, страдают ОП. Основными причинами развития сенильного ОП являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, следствием чего являются вторичный гиперпаратиреоз и ускорение костного ремоделирования. Постменопаузальный ОП есть результат возрастного дефицита эстрогенов. За первые 15 лет менопаузы может наблюдаться до 75% и более потери костной ткани. Быстрее всего на дефицит эстрогенов реагирует метаболически активная трабекулярная кость тел позвонков, которая начинает значительно уменьшаться еще в перименопаузе. Потеря же костной ткани лучевой кости начинается на втором году после менопаузы. Чем ниже уровень эстрогенов, тем быстрее происходит утрата костной массы. Женщины с низкой массой ткани костей в пременопаузе и ускоренной ее потерей в менопаузе имеют самый высокий риск переломов. Потеря костной массы у женщин в возрасте от 50 до 64 лет может составлять до 22%. В группу риска также попадают женщины, принимающие препараты, блокирующие синтез эстрогенов в яичниках, а также перенесшие овариэктомию. У последних потеря костной массы увеличивается вдвое.

Патогенетические механизмы потери костной массы

В патогенезе постменопаузального ОП ведущим фактором является дефицит половых гормонов, что приводит к ускорению процессов костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону костной резорбции . Половые гормоны влияют на костную ткань посредством связывания со специфическими рецепторами на остеобластах, и губчатое вещество костной ткани является своеобразным органом-мишенью для половых гормонов. Процессы формирования и резорбции костной ткани связаны также и с влиянием ряда местных факторов, способных оказывать ингибирующее и стимулирующее воздействие на остеобласты и остеокласты. Так, пролиферацию, дифференцировку и общую активность остеобластов (синтез коллагена, образование костного матрикса) стимулируют трансформирующий ростовой фактор, инсулиноподобные факторы роста (соматомедины), aльфа-микроглобулин, остеопектин и другие факторы. Стимуляция пролиферации, дифференцировки и резорбтивной активности остеокластов осуществляют простагландины Е2, интерлейкины-1 и -6, вазоактивный интестинальный пептид, интерферон, фактор некроза опухолей, лимфотоксины, макрофагальный колонизирующий фактор и др. .
Важную роль в понимании патогенеза ОП сыграло открытие цитокиновой системы RANK/RANKL/OPG. RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B) выделяется остеокластами и их частицами-предшественниками и активируется RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand). RANKL – сигнальный протеин, вырабатываемый остеобластами. Соединяясь с RANK, он вызывает дифференцировку и активацию остеокластов. Эндогенным ингибитором RANKL является OPG. Он регулирует баланс костного ремоделирования .
Изменение соотношения RANKL/OPG в сторону первого приводит к резорбции и потере костной ткани и, как следствие, развитию заболеваний костей.
До наступления менопаузы процессы резорбции и образования костной ткани сбалансированы. Уменьшение уровня эстрогенов во время менопаузы или после овариэктомии приводит к увеличению выработки RANKL, являющегося основным медиатором образования, функционирования и выживания остеокластов. Как следствие, повышается костная резорбция. Избыточная резорбция обусловливает потерю костной ткани, точнее, развитие ОП. Следовательно, ингибирование RANKL улучшает состояние костной ткани при ОП.
Патогенез ОП также связан с нарушением структуры коллагеновой сетки. Коллагеновые фибриллы являются механической основой всех видов соединительной ткани, в частности, костной. Коллаген I типа образует наиважнейший компонент коллагеновой сети – протяженные фибриллы, которые минерализуются гидроксиапатитом кальция и связывают ион кальция аминокислотными остатками. Взаимодействие кальция и коллагена зависит от активности ряда кофакторов (ионов Са2+, Mg2+, Fe2+, Mn2+, Zn2+, Cu и др.) и ферментов, регулирующих уровень внутриклеточного кальция. На биосинтез коллагена влияют Са-зависимые белки.

Основные принципы профилактики и лечения

ОП – это хроническое заболевание, требующее длительного лечения. Основной задачей его лечения является нормализация процессов костного ремоделирования, т. е. подавление костной резорбции и стимуляция костеобразования, что приводит к улучшению качества кости и снижению частоты переломов. Костный обмен характеризуется сопряженностью, и при уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция. Это достигается посредством применения немедикаментозных (профилактических) и фармакологических методов (патогенетическая терапия).
Патогенетическая терапия ОП включает антирезобтивные препараты, подавляющие костную резорбцию, действующие на остеокласт (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены), усиливающие костеобразование (фториды, анаболические стероиды, андрогены), а также лекарственные средства, оказывающие многостороннее действие на костную ткань (соли кальция, витамин D и его активные метаболиты и др.) .
В настоящее время наиболее широко используемыми препаратами первой линии терапии постменопаузального ОП являются деносумаб и азотсодержащие бисфосфонаты. Механизмы действия деносумаба и бисфосфонатов существенно различаются.
Бисфосфонаты (БФ) – алендроновая кислота, ризендроновая кислота, ибандроновая кислота, золедроновая кислота. БФ встраиваются в костный матрикс в месте резорбции и влияют на функционирование активированных остеокластов, воздействуя главным образом на трабекулярную костную ткань. БФ представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов, в которых атом кислорода заменен на атом углерода, что делает молекулу более стабильной. При костной резорбции остеокласт захватывает БФ, наиболее вероятно, вместе с кальцием и костным матриксом .
Вследствие этого останавливается модификация сигнальных белков, важных для нормальной функции остеокласта. Таким образом, ухудшается работа остеокласта, уменьшается резорбтивная поверхность, что в дальнейшем может приводить к апоптозу . Рекомендуются для повышения минеральной плотности костной ткани (МПК) у пациенток с постменопаузальным ОП.
Деносумаб . Моноклональное человеческое антитело к лиганду рецептора ядерного фактора каппа-бета (RANKL) . Известно, что в основе развития ОП лежит избыточная продукция остеобластами RANKL. Связывая RANKL подобно OPG (osteoprotegerin), деносумаб предотвращает взаимодействие RANK с RANKL и уменьшает привлечение зрелых остеокластов. В результате снижаются дифференцировка, активность и жизнеспособность остеокластов, и, как следствие, подавляется костная резорбция, увеличивается МПК во всех отделах скелета. В отличие от других антирезорбтивных препаратов БФ деносумаб уменьшает образование остеокластов, а не нарушает функцию зрелых клеток. Кроме того, будучи биологическим препаратом, деносумаб не накапливается в костной ткани и не оказывает отсроченного влияния с полным обратным развитием эффекта после отмены лечения .
Доказано, что прогрессирование потери трабекулярной и кортикальной костной ткани связано с увеличением частоты переломов позвонков и бедра. Подавляя биохимические маркеры костного обмена и повышая МПК – трабекулярной и кортикальной, деносумаб эффективно предупреждает переломы у пациенток с постменопаузальным ОП, препятствует потере МПК и способствует ее повышению. Деносумаб может способствовать развитию гипокальциемии, поэтому важно компенсировать дефицит витамина D до начала лечения и обеспечить достаточное поступление кальция. В новых клинических рекомендациях Американской коллегии врачей (ACP) по лечению ОП женщинам с этим диагнозом рекомендовано в течение 5 лет получать один из трех основных БФ или биопрепарат деносумаб, при этом им не требуется мониторинг МПК .
Терипаратид и Абалопаратид (генно-инженерные фрагменты молекулы паратгормона (1-34ПТГ)) относятся к анаболической терапии ОП. Анаболическое действие на остеобласт проявляется повышением продолжительности жизни костеобразующих клеток, уменьшением их апоптоза, увеличением дифференцировки мезенхимальной стволовой клетки по направлению к остеобласту и, таким образом, усилением костеобразования . Рекомендуется дополнительно использовать у пациентов с тяжелым ОП, с уже имеющимися переломами тел позвонков в анамнезе, у лиц с крайне высоким риском низкотравматических переломов, у пациентов с неэффективностью и/или непереносимостью предшествующей терапии.
Рекомендуется продолжать непрерывное лечение ОП таблетированными БФ 5 лет, внутривенными БФ – 3 года, максимальная изученная продолжительность непрерывной терапии БФ – 10 лет; максимально изученная продолжительность непрерывной терапии деносумабом – 10 лет; максимально разрешенная терапия терипаратидом – 24 мес. .
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) рекомендована для профилактики ОП у женщин в возрасте до 60 лет с длительностью постменопаузы до 10 лет. Если соблюдены рекомендации и МГТ начата вовремя, то она может рассматриваться в качестве терапии первой линии. После 60 лет назначение МГТ нецелесообразно и несет определенные риски. При назначении гормонотерапии необходимо использовать наименьшие эффективные дозы и с увеличением возраста снижать дозу препарата . В исследовании «The Woman’s Health Initiative (WHI)» выявили, что применение МГТ в течение 5 лет снижает риск развития переломов тел позвонков и переломов бедра на 34%, внепозвоночных переломов – на 23% . Глобальное исследование МГТ (WHI) продемонстрировало повышение риска ИБС, инсульта, инвазивного РМЖ, ТЭЛА и тромбоза глубоких вен нижних конечностей в течение 5 лет лечения стандартными дозами конъюгированных эквинэстрогенов (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА). Однако последующий реанализ этих данных не подтвердил увеличение риска ИБС у женщин в возрасте до 60 лет, начавших лечение в первые 10 лет постменопаузы, в то время как повышенные риски РМЖ, инсульта и тромбоэмболии сохранялись, но были низкими .
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен, базедоксифен) взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами, которые оказывают положительное влияние на костную ткань, не повышают риск РМЖ , сердечно-сосудистых осложнений и гиперплазии эндометрия, но возможны тромбоэмболические осложнения . Их применение предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике и бедре у здоровых женщин в пост-менопаузе без ОП, но не увеличивает МПК . Однако в последних рекомендациях АСР ралоксифен не рекомендуется назначать для лечения ОП в связи с тем, что он увеличивает риск сердечно-сосудистых и венозных тромбоэмболических событий.
Все препараты для лечения ОП рекомендуется назначать в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

Кальций и витамин D

С учетом того, что кальций является основной структурной единицей костей скелета (99% всего кальция организма содержится в костной ткани), он играет значимую роль в профилактике и лечении ОП (остеопении). Известно, что потребность в кальции меняется в зависимости от возраста. Риск переломов зависит от двух факторов: пика костной массы в зрелости (в возрасте 30 лет) и последующего уровня потери кости.
В качестве профилактики ОП достаточное его поступление необходимо в детском и юношеском возрасте, у женщин во время беременности и послеродовом периоде, на протяжении пери- и постменопаузы, в старческом возрасте.

Возрастные нормы потребления кальция (мг) :
– дети до 3 лет – 700;
– дети от 4 до 10 лет – 1000;
– дети от 10 до 13 лет – 1300;
– подростки от 13 до16 лет – 1300;
– лица старше 16 и до 50 лет – 1000;
– женщины в менопаузе или старше 50 лет – 1000–1500;
– беременные и кормящие грудью женщины – 1000–1300.

Кальций, получаемый нашим организмом естественным путем из продуктов питания, приносит намного больше пользы, чем пищевые добавки, но в связи с ухудшением качества продуктов питания мы не получаем и половины дневной нормы. В некоторых странах даже проводится обогащение часто используемых продуктов кальцием (круп, соков, хлеба). Необходимо учитывать и тот факт, что у детей всасывается до 50–70%, а у взрослых – всего 25–35% кальция, поступающего с пищей. Дефицит усугубляется при различных заболеваниях желудка и кишечника, нарушающих всасывание кальция, что довольно часто встречается в пожилом возрасте.
Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ежедневный дефицит кальция у большинства взрослого населения составляет от 500 мг кальция, что диктует необходимость назначения лекарственных препаратов кальция, особенно больным ОП.
Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что поступление кальция в организм (в количестве 1000 мг и более в сутки) может замедлять потерю костной массы в постменопаузе. Наиболее эффективно это показано на женщинах, находящихся в постменопаузе в течение 5 лет и более, а также пациентках, чья диета изначально была бедна кальцием, кто имел клинически доказанный ОП. В метаанализе 17 исследований, продолжавшихся до 3-х лет, более 50 тыс. пациентов получали один кальций или в сочетании с витамином D. В результате изолированного приема кальция было отмечено снижение на 12% риска переломов разных локализаций, включая позвонки, бедренную кость и предплечье .
Рекомендуемое потребление кальция в постменопаузальном возрасте составляет 1000–1500 мг/сут и показано независимо от наличия факторов риска ОП и состояния костной массы.
Обеспечение достаточного потребления кальция требуется также и при проведении всех терапевтических программ. Это обусловлено прежде всего гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов (кальцитонин, БФ, иприфлавон), а с другой – возможным нарушением минерализации костной ткани при использовании фторидов, БФ I поколения. Кальций в суточной дозе 1000 мг и витамин D в дозе 800 МЕ должны быть обязательной частью стратегии лечения ОП всеми имеющимися антирезорбтивными препаратами (БФ, деносумабом, заместительной гормональной терапией, селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов) при отсутствии гиперкальциемии. Прием кальция после прекращения терапии остеопоротическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен «рикошета»).
Восполнение дефицита кальция употреблением кальцийсодержащих продуктов, особенно для пожилых людей, иногда становится трудновыполнимой задачей, т. к. для получения 1000 мг кальция с пищей необходимо принять, например, 1 л молока, 200 г сыра, 300 г творога, однако такое количество может содержать и большое количество холестерина . В связи с этим чаще всего рекомендуется использование кальцийсодержащих препаратов.
Наряду с препаратами кальция базисом терапии ОП являются препараты витамина D. В присутствии достаточного количества кальция витамин D способен активировать абсорбцию его в кишечнике на 70–80% и обеспечивает минерализацию скелета.
Витамин D - это группа стероидных гормонов, которые образуются в организме на основе поступающих с пищевыми продуктами витаминов D2 и D3 и синтезирующегося в коже под действием ультрафиолетовых лучей витамина D3 .
Витамин D - важный регулятор костного обмена, также может ассоциироваться с развитием сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, сахарным диабетом, рассеянным склерозом и др.

Рекомендуемые дневные дозы витамина D (МЕ/сут) :
– дети 0–12 мес. – 400;
– дети 1–17 лет – 600;
– лица 19–50 лет – 600–800;
– лица старше 50 лет – 800–1000;
– при беременности/лактации – 800–1200.

Дозы для поддержания уровня 25(ОН)D более 30 нг/мл у лиц с ранее диагностированными низкими уровнями витамина D, как правило, выше профилактических и составляют не менее 1500–2000 МЕ колекальциферола в сутки .
Низкий уровень витамина D в организме может быть вызван нарушением его синтеза, недостаточным содержанием в пищевом рационе, ограниченным пребыванием на солнце. Одной из основных причин мирового дефицита витамина D является недостаточное воздействие солнечного излучения. В северных широтах синтез витамина D в коже может быть ограничен полугодом. Также немаловажно, что у пожилых людей имеется возрастное снижение способности кожи продуцировать D3, а также то, что абсорбция его в кишечнике с возрастом снижается . Постменопауза и возрастной дефицит эстрогенов также влияют на усвоение витамина D.
Доказано, что в кишечнике эстрогены взаимодействуют с метаболитами витамина D. Эстрогены оказывают стимулирующее влияние на экспрессию рецептора витамина D на поверхности эпителиальной клетки кишечника, который участвует в транспорте кальция через слизистую оболочку. Таким образом, негативное воздействие дефицита витамина D на состояние костей пожилых пациенток увеличивается из-за дефицита эстрогенов, отвечающих за экспрессию 1,25(ОН)2D3-рецептора.
Длительно существующие низкие уровни витамина D могут приводить к недостаточной абсорбции кальция в кишечнике, в результате чего развивается вторичный гиперпаратиреоз с повышением мобилизации кальция из костей, развитием ОП, в ряде случаев – в сочетании с остеомаляцией. Витамин D поддерживает формирование и обменные процессы в мышечной ткани, особенно на уровне быстрых мышечных волокон (имеется повышенный риск падений у лиц с дефицитом этого витамина) Назначение D3 с кальцием приводит к увеличению мышечной силы и координации движений и снижает частоту переломов от падения у пожилых .
Полное восполнение дефицита витамина D пищевыми продуктами не всегда представляется возможным, т. к. он содержится в основном в жирной рыбе (сельдь, скумбрия, лосось), в рыбьем жире, печени и жире водных млекопитающих . Профилактика дефицита витамина D рекомендуется с применением активных метаболитов витамина D: колекальциферола (D3) и эргокальциферола (D2). В лечебных же программах дефицит витамина D восполняется только препаратом колекальциферола, который рекомендован у пожилых пациентов с высоким риском падений как монотерапия или в комбинации с антирезорбтивной терапией. Суточная доза витамина D должна составлять не менее 800 МЕ . Комбинация кальция с витамином D снижает на 12% (p=0,025) риск всех переломов, на 26% – риск переломов бедра (p=0,005) .

Чем восполнять дефицит?

Современные кальцийсодержащие добавки могут быть моно- или комбинированными препаратами, содержать только витамин D, микроэлементы или быть комплексными витаминными препаратами. Однако для последних характерно присутствие в составе небольшой дозы кальция, а монопрепараты требуют обязательного дополнения витамином D. Существует несколько видов кальция.
Карбонат кальция снижает секрецию желудочного сока (эффект «забуферивания»), может вызвать метеоризм, запоры, тошноту и боли в животе и не рекомендуется пациентам с пониженной секрецией. А, как известно, пожилые пациенты, страдающие ОП, как правило, имеют «букет» заболеваний ЖКТ, в т. ч. атрофические заболевания.
Цитрат кальция (лимоннокислый кальций). Кальция цитрат – это химическое соединение солей кальция и лимонной кислоты. Степень усвоения цитрата кальция равна 44% и в 2,5 раза выше, чем у карбоната. Для его усвоения не требуется соляная кислота желудочного сока. Поэтому он предпочтителен для людей пожилого возраста, страдающих атрофическими заболеваниями ЖКТ, и в меньшей степени вызывает диспептические явления, чем другие соли кальция. В исследовании с участием женщин в постменопаузальном периоде установлено, что цитрат кальция по сравнению с карбонатом не только обеспечивал более высокий пик подъема уровня кальция в крови, но и существенно уменьшал выброс кальция с мочой. Кроме того, цитрат кальция приводил к более сильному снижению уровня паратгормона, того самого, который вымывает кальций из костей.
Хелат кальция. Аминокислотные хелаты также обладают высокой биодоступностью, меньшими побочными эффектами, при их применении не образуются камни в почках, но цена их на порядок выше цены цитрата кальция.
Идеальный препарат для лечения и профилактики ОП в своем составе должен содержать достаточное количество легкоусвояемого кальция и витамина D и должен быть доступен по цене с учетом длительности его применения. Помимо этого, учитывая, что в пожилом возрасте нарушено всасывание, а зачастую и адекватное поступление с пищей многих жизненно важных микроэлементов, желательно, чтобы в состав его входили и макро- и микроэлементы. Одним из таких препаратов является Кальцемин Адванс, в 1 таблетке которого содержатся 500 мг кальция в виде его солей – цитрата и карбоната, витамин D3 (холекальциферол) 200 МЕ и остеохондропротективные микро- и макроэлементы, необходимые для нормального развития и функционирования костной и хрящевой тканей: цинк (7,5 мг), медь (1 мг), марганец (1,8 мг), бор (250 мкг) и магний (40 мг).
Цинк, входящий в состав Кальцемина, обеспечивает активность более 200 ферментов, в т. ч. и щелочной фосфатазы. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Содержащийся в препарате магний является дополнительным фактором повышения биодоступности кальция, купирует судороги в нижних конечностях у больных ОП. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Коллаген играет важнейшую роль в удержании кальция в костной ткани, являясь основным компонентом органического костного матрикса. Необходимым условием для восстановления структуры кости при регенерации кости при постменопаузальном и лекарственном ОП, срастании переломов, а также при других нарушениях целостности кости является улучшение биосинтеза коллагена. Кальцемин Адванс способствует синтезу коллагенового матрикса и насыщению костной ткани необходимыми микро- и макроэлементами, а также останавливает вымывание кальция, сохраняя прочность костной ткани.
Эффективность препарата Кальцемин Адванс для лечения постменопаузального ОП подтверждена в различных исследованиях. Так, было проведено открытое контролируемое исследование по изучению эффективности и переносимости комплексного препарата Кальцемин Адванс при остеопении у женщин в постменопаузе в сравнении с женщинами, которые корригировали дефицит приемом карбоната кальция. При анализе показателей МПК было установлено, что у пациенток 1-й группы, принимавших Кальцемин Адванс, отмечалось как минимум сохранение исходной МПК в исследуемой области или ее повышение (прирост костной массы составил в среднем 3,55%), в то время как у больных 2-й группы, принимавших карбонат кальция, наблюдалась отрицательная динамика (снижение МПК в исследуемой области на 1,02%) через 12 мес. терапии .
В другом наблюдении (А.М. Лила) была доказана эффективность применения препарата Кальцемин Адванс для профилактики ОП в период постменопаузы. У женщин 45–65 лет, имеющих 2 и более факторов риска развития ОП, получавших терапию Кальцемином Адванс, отмечалось стабильное состояние МПК, в то время как в контрольной группе МПК уменьшилась во всех оцениваемых зонах, что особенно было выражено в поясничном отделе позвоночника, и это снижение было достоверным .
В 3-летнем многоцентровом клиническом исследовании женщины, получавшие Кальцемин Адванс, через 12 мес. наблюдения в группе лечения имели стабильную МПК, уменьшение болевых ощущений и улучшение ежедневной активности по сравнению с контрольной группой, где проводилась коррекция питанием.
Во всех наблюдениях отмечались хорошая переносимость и биодоступность препарата, отсутствие значимых неблагоприятных явлений. Высокая эффективность препарата Кальцемин Адванс установлена у пациентов травматологического профиля с признаками ОП . Полученные результаты свидетельствуют об эффективности длительной терапии комбинированным препаратом Кальцемин Адванс в лечении и профилактике постменопаузального ОП, применение препарата способствует не только стабилизации, но и увеличению МПК. Важным является установленная хорошая переносимость Кальцемина Адванс при его длительном применении .
Также следует отметить, что в настоящее время предпочтение в выборе отдается препаратам кальция с содержанием минералов. Кальцемин Адванс в отличие от других препаратов, содержит кальций и минералы, формирующие коллагеновую сетку, что удерживает кальций в костях и, следовательно, повышает минеральную плотность кости. В 52-недельном открытом пилотном исследовании по оценке влияния препарата Кальцемин Адванс и золедроновой кислоты внутривенно в сравнении с применением других препаратов кальция и золедроновой кислоты внутривенно у 38 пациенток с постменопаузальным ОП в возрасте от 50 до 65 лет выявлено, что через 12 мес. прирост МПК по L1-L4 оказался достоверно выше в группе, получавшей Кальцемин Адванс. Также в этой группе достоверно уменьшилась интенсивность болевого синдрома и не выявлялась гиперкальциурия, в отличие от группы сравнения .
Профилактическое лечение следует начинать всем женщинам в постменопаузе, имеющим 2 и более факторов риска ОП. Кальцемин Адванс целесообразно принимать 2 р./сут, т. к. в низких дозах наблюдается лучшая всасываемость кальция. Препарат лучше принимать в обеденное время и вечером (во время еды), что предотвращает ускоренную потерю кальция во второй половине ночи вследствие циркадного ускорения резорбтивных процессов в кости. С учетом хорошей переносимости препарат может назначаться длительно как в варианте монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими препаратами.

Литература

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Остеопороз – от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии XX–XXI в. // Проблемы эндокринологии. 2011. Т. 57. С. 35–45 .
2. Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А. Современные подходы к лечению постменопаузального остеопороза // Новости медицины и фармации. 2013. № 3. С. 444 .
3. Hordon L.D., Raisi M., Aaron J.E. Trabecular architecture in women and men of similar bone mass with and without vertebral fractures: two–dimensional histology // Bone. 2000. Vol. 27(2). P. 271–276.
4. Доскина Е.В. Остеопороз – сложности лечения болезни и пути их преодоления // РМЖ. 2011. № 27. С. 1685 .
5. Серов В.Н., Михайлова О.И., Блинова Т.В. Основные принципы профилактики и лечения постменопаузального остеопороза // РМЖ. 2009. № 16. С. 1009 .
6. McClung M. Inhibition of RANKL as a treatment for osteoporosis: Preclinical and early clinical studies // Current Osteoporosis Reports. 2006. Vol. 4(1). P. 28–33. doi:10.1007/s11914-006-0012-7.
7. Бадокин В.В. Европейские рекомендации (ESCEO) 2014 г. по лечению больных остеоартрозом // РМЖ. 2014. № 30. С. 2149 .
8. Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Фармакологическая профилактика первичного остеопороза // РМЖ. 2008. № 6. С. 409 .
9. Thompson K. Cytosolic Entry of Bisphosphonate Drugs Requires Acidification of Vesicles after Fluid-Phase Endocytosis // Molecular Pharmacology. 2006. Vol. 69(5). P. 1624–1632. doi:10.1124/mol.105.020776.
10. Dunford J., Rogers M., Ebetino F., Phipps R., Coxon F. Inhibition of Protein Prenylation by Bisphosphonates Causes Sustained Activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases // J Bone Miner Res. 2006. Vol. 21(5). P. 684–694. doi:10.1359/jbmr.060118.
11. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Бисфосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза // Доктор Ру. 2010. № 58(7). С. 29–38 .
12. Miller P., Bolognese M., Lewiecki E. et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial // Bone. 2008. Vol. 43(2). P. 222–229. doi:10.1016/j.bone.2008.04.007.
13. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Новые направления в терапии остеопороза – применение моноклональных человеческих антител к RANKL (Деносумаб) // Остеопороз и остеопатии. 2011. № 2. С. 19–22 .
14. Cummings S., Martin J., McClung M. et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis // N Engl J Med. 2009. Vol. 361(8). P. 756–765. doi: 10.1056/NEJMoa0809493. Epub 2009 Aug 11.
15. Qaseem A., Forciea M.A., McLean R.M. et al. Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures in Men and Women: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians // Ann Intern Med (Annals.org). May 8, 2017.
16. Marie P. Signaling Pathways Affecting Skeletal Health // Current Osteoporosis Reports. 2012. Vol. 10(3). P. 190–198. doi:10.1007/s11914-012-0109-0.
17. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 2. С. 32–40 .
18. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Остеопороз. Клинические рекомендации. М., 2016 .
19. Baber R., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19(2). P. 109–150. doi:10.3109/13697137.2015.1129166.
20. Ettinger B., Ensrud K., Wallace R. et al. Effects of Ultralow-Dose Transdermal Estradiol on Bone Mineral Density: A Randomized Clinical Trial // Obstetrics and Gynecology. 2004. Vol. 104(3). P. 443–451. doi:10.1097/01.aog.0000137833.43248.79.
21. Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principle results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial // JAMA. 2002. Vol. 288(3). P. 321–333.
22. De Villiers T.J., Hall J.E., Pinkerton J.V. et al. Revised global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy // J. Climacteric. 2016. Vol. 19(4). P. 313–315.
23. Cauley J.A., Norton L., Lippman M.E. et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation // Breast Cancer Res Treat. 2001. Vol. 65(2). P. 125–134.
24. Martino S., Cauley, J.A., Barrett-Connor E. et al. CORE Investigators. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene // J Natl Cancer Inst. 2004. Vol. 96(23). P. 1751–1761.
25. Barrett-Connor E., Mosca L., Collins P. et al. Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women // N Engl J Med. 2006. Vol. 355(2). P. 125–137.
26. Palacios S., Silverman S., de Villiers T. et al. A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis // Menopause. 2015. Vol. 22(8). P. 806–813. doi:10.1097/gme.0000000000000419.
27. Christiansen C., Chesnut III C., Adachi J. et al. Safety of bazedoxifene in a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of postmenopausal women with osteoporosis // BMC Musculoskeletal Disorders. 2010. Vol. 11(1). P. 130. doi:10.1186/1471-2474-11-130.
28. De Villiers T., Chines A., Palacios S. et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial // Osteoporosis International. 2010. Vol. 22(2). P. 567–576. doi:10.1007/s00198-010-1302-6.
29. Miller P., Chines A., Christiansen C. et al. Effects of Bazedoxifene on BMD and Bone Turnover in Postmenopausal Women: 2-Yr Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-, and Active-Controlled Study // J Bone Miner Res. 2007. Vol. 23(4). P. 525–535. doi:10.1359/jbmr.071206.
30. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D // Washington, DC: National Academy Press, 2010. www.iom.edu/vitamin.
31. Tang B.M., Eslick C.D., Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older; a meta-analysis // Lancet. 2007. Vol. 370. P. 657–666.
32. Boonen S., Bischoff-Ferrari H., Cooper C. et al. Addressing the Musculoskeletal Components of Fracture Risk with Calcium and Vitamin D: A Review of the Evidence // Calcified Tissue International. 2006. Vol. 78(5). P. 257–270. doi:10.1007/s00223-005-0009-8.
33. Body J., Bergmann P., Boonen S. et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of postmenopausal osteoporosis: a consensus document by the Belgian Bone Club // Osteoporosis International. 2010. Vol. 21(10). P. 1657–1680. doi:10.1007/s00198-010-1223-4.
34. Лесняк О.М., Закроева А.Г. Современные возможности медикаментозного лечения постменопаузального остеопороза и пути решения проблем комплаентности // Лечащий врач. 2012. № 7. С. 94 .
35. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Д у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2016. Т. 62. № 4. С. 60–84 .
36. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willett W.C. et al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis // JAMA. 2004. Vol. 291. P. 1999–2006.
37. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96(7). P. 1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
38. Mithal A., Wahl D., Bonjour J. et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D // Osteoporosis International. 2009. Vol. 20(11). P. 1821–1821. doi:10.1007/s00198-009-1030-y.
39. Broe K., Chen T., Weinberg J. et al. A Higher Dose of Vitamin D Reduces the Risk of Falls in Nursing Home Residents: A Randomized, Multiple-Dose Study // Journal of the American Geriatrics Society. 2007. Vol. 55(2). P. 234–239. doi:10.1111/j.1532-5415.2007.01048.x.
40. Пигарова Е.А., Плещева А.В., Мокрышева Н.Г., Дзеранова Л.К. Роль витамина D в мышечной ткани // Практикующий врач сегодня. 2014. № 2–3. С. 11–14 .
41. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J. et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporosis International. 2010. Vol. 21(7). P. 1151–1154. doi:10.1007/s00198-010-1285-3.
42. Heller H.J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of two calciumsupplements in postmenopausal women // Journal of Clinical Pharmacology. 2000. Vol. 40. P. 1237–1244.
43. Лила А.М., Мазуров В.И. Роль Кальцемина адванс в профилактике постменопаузального остеопороза (результаты 12-месячного клинического исследования) // РМЖ. 2007. № 26. С. 1991 .
44. Беневоленская Л.И., Торопцова Н.В. Остеопороз в практике семейного врача // РМЖ. 2004. № 12. С. 715–718 .
45. Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Беневоленская О.А. Фармакологическая профилактика первичного остеопороза // РМЖ. 2008. Т. 16. № 6. С. 409–413 .
46. Наумов А.В., Шамуилова М.М., Заиченко Д.М. Остеопороз: апокалипсис сегодня, Или трудовые будни врача // Вестник семейной медицины. 2012. № 3. С. 44–53 .
47. Лунева С.Н., Стогов М.В. Результаты клинического испытания препарата Кальцемин Адванс у пациентов ортопедо-травматологического профиля: Сб. клин. иссл. по препаратам кальцемин и кальцемин адванс. М., 2010. С. 33–37 .
48. Елисеева Л.Н., Ждамарова О.И., Басте З.А. Применение минерально-витаминного комплекса Кальцемин Адванс для профилактики и лечения остеопороза и других патологических состояний организма человека // РМЖ. 2015. № 10. С. 560 .
49. Мазуров В.И., Сергеева А.А., Трофимов Е.А. Роль препаратов кальция в комплексном лечении постменопаузального остеопороза // Медицинский совет. 2016. № 05. С. 50–55 .

Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани, нарушением микроархитектоники кости с последующим повышением хрупкости костей и учащением риска переломов. Потеря массы костной ткани происходит исподволь и часто диагностируется только после переломов. По мере увеличения продолжительности жизни женщин риск развития остеопороза и переломов возрастает.

У взрослых индивидуумов минеральный состав костной ткани определяется воздействием нескольких факторов: наследственности, двигательной активности, диетических привычек и гормонального статуса. Спустя несколько лет после достижения пика массы костной ткани к 30-35 годам начинается ее потеря, которая является универсальным феноменом биологии человека, происходящим вне зависимости от пола, расовой принадлежности, профессии, привычной активности, особенностей экономического развития, географической зоны проживания и исторической эпохи. Средняя потеря костной ткани у женщины составляет примерно 1 % в год по отношению к уровню пика массы костной ткани в репродуктивном возрасте. Ускорение этого процесса происходит в пределах первых пяти лет после менопаузы.

Первичный или инволюционный остеопороз - это системное поражение скелета улиц пожилого возраста (50 лет и старше).

Первичный

Первичный остеопороз патогенетически развивается в виде двух клинических вариантов:

• постменопаузальный;
• старческий или сенильный

Факторы риска первичного остеопороза нередко наследственно обусловлены, а также связаны с особенностями семейного и/или личного анамнеза:

• пожилой возраст;
• изящные, небольшого роста женщины с хрупким телосложением и светлой кожей, особенно из числа жительниц стран Северной Европы и Азии;
• указания на переломы в семейном анамнезе;
• позднее менархе (после 15 лет);
• ранняя менопауза (до 50 лет);
• олиго- или аменорея в репродуктивном возрасте;
• ановуляция и бесплодие;
• более 3-х беременностей и родов в репродуктивном возрасте;
• длительная лактация (более 6 месяцев)

Вторичный

Вторичный остеопороз - это мультифакториальное заболевание, в возникновении которого играют роль следующие факторы:

• эндокринные (гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперкортицизм, диабет, гипогонадизм);
• недостаточность питания и дефицит кальция в пищевом рационе;
• избыточный прием алкоголя, никотина, кофе (более 5 чашек в день);
• длительный прием (свыше 4 недель) кортикостероидов, гепарина, антиконвульсантов;
• генетические факторы: неполный остеогенез, низкая пиковая масса кости;
• другие факторы: хроническая почечная недостаточность, снижение абсорбции кальция в кишечнике, длительная иммобилизация, гиподинамия.

Частота первичного остеопороза в развитых странах составляет 25-40% с преобладанием этого заболевания среди женщин белой расы. К 70-летнему возрасту 40% белых женщин имеют в анамнезе не менее одного перелома, обусловленного остеопорозом. Среди черных африканских женщин частота остеопороза составляет 11-12%. Среди жительниц г.Москвы остеопороз поясничных позвонков в популяции женщин 50-ти и более лет выявлен у 23,6%. Частота же костных переломов у женщин в возрастной группе 50-54 года возрастает в 4-7 раз в сравнении с мужчинами аналогичного возраста и продолжает повышаться в более старших возрастных группах. Среди женщин, перенесших костные переломы, остеопороз обнаруживается в 70% случаев.

В костной ткани постоянно происходят процессы формирования и резорбции. В процессах ее формирования лидирующую роль играют остеобласты, резорбции - остеокласты (Рис.14). В периоде достижения пиковой массы костной ткани процессы формирования преобладают над процессами резорбции. Потеря костной массы в менопаузе сопровождается в первую очередь поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальные отделы костей предплечья и пр. (Рис.15).

Сенильный остеопороз развивается после 70 лет и характеризуется преимущественным поражением трубчатых костей с учащением переломов шейки бедра. При одинаковом темпе потери костной ткани степень выраженности ее дефицита у женщин пожилого возраста в первую очередь зависит от величины пиковой ее массы. Дефицит половых гормонов в климактерии может оказывать и прямое, и опосредованное влияние на состояние костной ткани.

Патогенез

Для патогенеза остеопороза при эстрогендефицитных состояниях характерно:

• повышение чувствительности к паратгормону вследствие увеличения содержания в костной ткани рецепторов к паратгормону и усиление резорбции;
• снижение уровня кальцитонина, стимулирующего синтез кальцитриола в почках и, соответственно, снижение всасывания Са;
• повышение экскреции Са с мочой;
• снижение всасывания Са в кишечнике;
• снижение гидроксилирования витамина Д в почках;
• недостаточное поступление Са в костную ткань

Прямой эффект экзо- и эндогенных половых гормонов (эстрадиола, прогестерона и тестостерона) на костную ткань осуществляется посредством связывания их со специфическими рецепторами на остеобластах. Таким образом, губчатое вещество костной ткани является своеобразным органом-мишенью для половых гормонов.

Процессы формирования и резорбции костной ткани связаны также и с влиянием ряда местных факторов, способных оказывать ингибирующее и стимулирующее воздействие на остеобласты и остеокласты. Так, пролиферация, дифференцировка и общая активность остеобластов (синтез коллагена, образование костного матрикса) стимулируются трансформирующим ростовым фактором, инсулиноподобными факторами роста (соматомединами), α-микроглобулином, остеопектином и другими факторами. Стимуляция пролиферации, дифференцировки и резорбтивной активности остеокластов осуществляется простагландинами Е2, интерлейкинами-1 и -6, вазоактивным интестинальным пептидом, интерфероном, фактором некроза опухолей, лимфотоксинами, макрофагальным колонизирующим фактором и др. Возрастная потеря части губчатого слоя нарушает структуру кости и способствует возникновению переломов.

Общепринятая гипотеза о механизме развития остеопороза основана на представлении о защитном эффекте эстрогенов по отношению к костной ткани. Снижение уровня эстрогенных влияний различной этиологии делает костную ткань более чувствительной к рассасывающему влиянию паратгормона и/или витамина ДЗ. Защитный эффект эстрогенов реализуется через кальцитонин, секреция которого стимулируется эстрогенами. В связи с этим в постменопаузе возрастает потребность в Са, для поддержания баланса которого необходимо восполнение суточной потребности в объеме от 500 до 1500 мг. В соответствии с изменениями плотности костной ткани при снижении ее на 10% риск переломов позвоночного столба и проксимальной части бедренной кости возрастает в 2-3 раза.

Снижение плотности губчатого вещества позвонков в ранней постменопаузе находится в прямой связи с первоначальным объемом костной ткани: чем выше плотность последней, тем больше величина абсолютной потери. Особенно велика потеря костной ткани в ранней постменопаузе, когда масса губчатого вещества позвоночных отростков снижается в год на 5%, а кортикального слоя - на 1,5%.

В развитии возрастного ОП паратгормон выполняет роль медиатора. Изменения в минеральном гомеостазе и дефицит костной ткани развиваются на фоне снижения функции паращитовидных желез, эндокринной функции почек и других проявлений возрастной инволюции.

Клиническая картина

Остеопороз развивается постепенно и долгое время может оставаться незамеченным. Проявление характерных его симптомов достигает максимума приблизительно через 10-15 лет (Рис.16).

Основными клиническими симптомами являются боли в костях, особенно часто в костях поясничного или грудного отделов позвоночника, которые могут трансформироваться в картину радикулита. Отмечается медленное уменьшение роста с соответствующими изменениями осанки, прогрессирующее ограничение двигательной активности позвоночника, потеря массы тела.

Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу "радикулита", ошибочно диагностированной миеломной болезни, метастазов злокачественной опухоли, множественных травм позвоночника.

Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Нередко переломы возникают в домашних условиях при падении с высоты роста. Наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости, позвонков. Особенно трагичными являются переломы шейки бедра, смертность при которых наблюдается в 20-25% случаев в течение первых б месяцев, и тяжелая инвалидизация наступает в 40-45% случаев.

Диагностика остеопороза

1. Изучение анамнеза
2. Определение массы тела и роста
3. Определение минеральной плотности костной ткани

Однофотонные денситометры обычно используются для измерения минеральной плотности костей кисти, дистальных отделов костей предплечья или голени. Аппаратура данного класса проста в эксплуатации, мобильна, отличается малыми габаритами и малым весом, не требует отдельного помещения и длительной подготовки операторов. Продолжительность одного исследования (без анализа данных) составляет 5-10 минут. Однофотонные денситометры могут быть использованы для проведения скрининговых исследований.

Вместе с тем следует учитывать, что показатели минеральной плотности дистальных отделов костного скелета у значительного числа женщин в пери- и постменопаузе могут мало отличаться от нормы и не всегда отражают возрастные метаболические сдвиги.

Двухфотонная рентгеновская денситометрия основана на использовании модификации двухфотонных радионуклидных денситометров. Последние модели дают возможность исследовать любую кость и весь скелет в двух и более проекциях. Время обследования значительно сокращено за счет увеличения детекторов. Продолжительность исследования - 1-15 минут в зависимости от непосредственной задачи и модели прибора.

Количественная компьютерная томография . Основные недостатки этого метода связаны с затруднениями, возникающими при исследованиях мелких костей вследствие так называемого "эффекта парциальных объемов" и с относительно большой суммарной лучевой нагрузкой при длительных динамических наблюдениях.

Ультразвуковая денситометрия . Имеет преимущества при обследовании женщин в постменопаузе, так как на фоне дефицита эстрогенов первично поражаются трабекулярные кости. Объектом исследования обычно служит пяточная кость.

Рентгенодиагностика - информативна при потере массы костной ткани свыше 30%.

Для оценки активности процессов формирования и резорбции кости, а также при динамической оценке эффективности проводимого лечения прибегают к определению биохимических маркеров.

Профилактика

Сохранение костной массы - задача более легкая, чем ее восстановление. В связи с этим особое значение приобретает профилактика остеопороза, которая должна осуществляться на протяжении всей жизни женщины. При этом следует уделять серьезное внимание формированию пиковой массы костной ткани и созданию скелета с максимальной прочностью к периоду полового созревания и предотвращению постменопаузального и возрастного дефицита минерального состава костной ткани.

Поскольку генетические детерминанты костной ткани предопределены, основное внимание следует уделять средовым факторам, периоду роста кости в юношеском возрасте, беременности, лактации и периоду перименопаузы.

• полноценное питание с достаточным потреблением содержащих кальций продуктов;
• физическая активность, "умение падать";
• исключение вредных привычек (курение, кофе, алкоголь);
• поддержание регулярного менструального цикла в репродуктивном возрасте;
• активная реклама предпочтения молочных напитков газированным;
• своевременное выявление групп риска;
• назначение витамина Д и добавок кальция, в т.ч. и у женщин старше 70 лет;
• профилактика прогрессирующего снижения пери- и постменопаузальных потерь костной ткани достигается также посредством назначения препаратов половых гормонов

Общепринято, что в постменопаузе женщина должна получать 1200-1500 мг кальция в сутки, что предпочтительно компенсировать полноценной диетой. Самым естественным источником кальция являются молочные продукты. В случаях ферментной недостаточности, аллергии к молоку или проблем с липидами крови может быть использован таблетированный кальций. Витамин Д стимулирует всасывание кальция в кишечнике, снижает активность паратгормона и повышает активность процессов формирования кости.

Лечение

В связи с тем, что патогенез постменопаузального остеопороза довольно сложен и неоднозначен, лечение данного контингента больных ставит задачей блокаду процессов резорбции костной ткани и, одновременно, активацию процессов формирования кости.

Для лечения остеопороза используются:

1. Препараты половых гормонов:
   • эстрогены + гестагены, в виде моно-, двух- и трехфазных препаратов;
   • эстрогены + андрогены
2. Кальцитонин
3. Бифосфонаты
4. Витамин Д

I. Механизм защитного влияния эстрогенов на костную ткань :

• активация синтеза кальцитонина;
• блокада активности паратгормона посредством снижения его синтеза или снижения чувствительности остеокластов;
• снижение чувствительности костной ткани к рассасывающему действию метаболитов витамина Д 3 ;
• активация процессов гидроксилирования витамина Д 3 в почках и превращения его в активную форму 1,25-дигидроксихолекальциферол;
• усиление всасывания кальция в кишечнике;
• снижение катаболического эффекта тироксина за счет усиления синтеза тиреоглобулина

Оптимальные дозы эстрогенов для профилактики и лечения остеопороза:

• эстрадиол-валерат 2 мг в сутки;
• конъюгированные эстрогены - 0,625 мг

Защитное влияние гестагенов на костную ткань проявляется в виде прямого воздействия через специфические рецепторы на остеобластах и опосредованно путем блокады рецепторов к глюкокортикоидам и снижения их ингибиторного эффекта на костную ткань.

Противопоказания к проведению заместительной гормональной терапии при остеопорозе:

• опухоли матки, яичников и молочных желез;
• маточные кровотечения неясного генеза;
• острый тромбофлебит;
• острая тромбоэмболическая болезнь;
• тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов;
• почечная и печеночная недостаточность;
• тяжелые формы сахарного диабета

В ходе заместительной терапии каждые три месяца необходим контроль артериального давления, онкоцитологическое исследование, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, регулярное участие пациенток в мини-лекциях и групповых дискуссиях о пользе и безопасности гормонотерапии.

Гормонотерапия в постменопаузе остается терапией выбора для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.

Гормональная заместительная терапия оказывает положительное влияние на массу костной ткани. В рамках плацебоконтролируемого исследования показано, что после трехлетнего непрерывного лечения минеральный состав костей предплечья на 9% превышает таковой у женщин группы плацебо (Рис.17).

В целях профилактики остеопороза назначение гормональных препаратов показано на период времени в течение 5-8 лет постменопаузы. При проведении заместительной терапии не только прекращается потеря костной массы, но и возрастает минеральная плотность костной ткани как в позвоночнике, так и, что важно, в шейке бедра.

II. Кальцитонин (КТ) назначается в случаях верифицированного остеопороза при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки.

Основной биологический эффект КТ:

• тормозит резорбцию костной ткани за счет угнетения активности и уменьшения количества остеокластов;
• оказывает выраженный анализирующий эффект при болях в костях посредством взаимодействия с Р-эндорфинами;
• способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена;
• увеличивает поступление кальция и фосфора в кость

Образование КТ в организме может быть стимулировано путем назначения тестостерона, эстрогенов, гестагенов и комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.

В клинической практике широко используется синтетический КТ, который активнее натурального в 20-40 раз (таблица 4).

Таблица 4. ДОЗИРОВКА МИАКАЛЬЦИКА ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ
Хроническая ноющая боль в поясничной области (начальный остеопороз)	Острые эпизоды болей вследствие переломов позвонков	Поддерживающая терапия (с целью увеличения костной плотности)
В течение 3-х недель 50 МЕ п/к или в/м через день или интраназально 50 МЕ 2 раза в день. Повторный курс в зависимости от эффективности проведенного лечения	100 МЕ/день п/к или в/м ежедневно в течение 1 недели, затем по 50 МЕ ежедневно или через в день в течение 2-3 недель (в зависимости от ответной реакции пациента) или 50 МЕ п/к или в/м 10 дней, затем интраназально по 50 МЕ 2 раза в течение 2 недель	В течение 3 месяцев 50 МЕ п/к или в/м через день или интраназально 2 раза в день

Больные должны ежедневно в дополнение к приему КТ получать 600-1200 мг кальция. Побочные реакции отмечаются в 10-30% случаев (тошнота, головокружение, полиурия, озноб, приливы).

III. Бифосфонаты (ксидифон) - активные аналоги пирофосфата, который блокирует процессы резорбции кости и назначается в дозе 5-7 мг/кг массы тела в течение 14 дней, один курс лечения в 3 месяца. По данным биохимических и денситометрических исследований определяется остановка резорбции кости. В высоких же дозах бифосфонаты могут блокировать минерализацию костей (!).

IV. Витамин Д 3 . Биологическое действие его заключается в:

• стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике;
• одновременном воздействии на процессы резорбции и формирования костной ткани посредством блокады секреции паратгормона;
• увеличении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания;
• воздействии на факторы роста, что способствует повышению прочности кости

Подбор дозы витамина Д 3 проводится в течение первых двух недель под контролем уровня сывороточного кальция. В последующем необходим контроль кальциевого баланса каждые 2-3 месяца. Прием витамина Д показан пожизненно, поскольку это может служить эффективным способом профилактики старческого остеопороза.

Активация процессов формирования кости может быть достигнута путем назначения флюорида натрия, анаболических стероидов и активных форм витамина Д. Флюорид натрия в дозе 75 мг с добавлением кальция оказывает длительный анаболический эффект на костную ткань. Анаболические стероиды могут быть использованы при тяжелом остеопорозе у пожилых людей, однако, побочные эффекты (гирсутизм, снижение тембра голоса, повышение атерогенных фракций липидов и др.) ограничивают прием их в течение длительного времени.

Несмотря на разнообразие методов профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, наиболее обоснованным методом воздействия с целью профилактики и патогенетически обоснованного лечения является использование препаратов половых гормонов.

Серьезным аргументом в пользу назначения заместительного гормонального лечения женщинам любого возраста с целью профилактики и лечения гормонодефицитных состояний являются фактические данные о снижении на 50% риска переломов костей предплечья и шейки бедра после проведенного в течение первых 5-7 лет со времени менопаузы лечения.

В связи с важным медико-социальным значением проблемы постменопаузального остеопороза и значительных материальных затрат, связанных с лечением и реабилитацией больных с остеопорозом и костными переломами в современном обществе, особого внимания заслуживает проведение скрининговых обследований для выделения групп риска .

• Проведение первого скрининга в 50 лет позволяет выделить три степени риска, обосновать необходимость гормонального воздействия и уточнить время повторного скрининга;
• Скрининг в возрасте 70 лет дает возможность прогнозировать более точно степень риска к 80-летнему возрасту женщины

Постменопаузальный остеопороз - это заболевание скелета, проявляющееся повышенной хрупкостью костей и склонностью к переломам на фоне возрастного угасания функции яичников.
Снижение массы скелета и прочности костей начинается уже в 35-40 лет. После прекращения менструаций (ежемесячных маточных кровотечений, связанных с физиологическим отторжением эндометрия - внутреннего слоя слизистой оболочки матки) этот процесс значительно ускоряется, что связано с недостаточным образованием эстрогенов - женских половых гормонов.
При развитии выраженного постменопаузального остеопороза наиболее характерны переломы позвонков, костей предплечья и шейки бедренной кости.

Симптомы постменопаузального остеопороза

Долгое время остеопороз протекает без клинических проявлений. И только после значительной потери костной массы возникают следующие симптомы:

• боль в спине (в области поясницы и крестца), усиливающаяся при ходьбе, поворотах туловища, поднятии тяжестей;
• чувство тяжести в позвоночнике между лопатками, быстрая утомляемость;
• боли в области костей таза (пояса нижних конечностей), в костях ног;
• компрессионные переломы позвонков (уменьшается высота тела позвонка), переломы лучевых костей (кость между запястьем и локтевым суставом), лодыжек (костей голени), костей бедра, возникающие после незначительной нагрузки или легкого падения или вовсе без причины;
• нарушение осанки, искривление позвоночника, снижение роста (иногда на несколько сантиметров в год).

Причины

Причины постменопаузального остеопороза:

• снижение количества эстрогенов (женских половых гормонов), которые регулируют процессы восстановления и обновления костной ткани, участвуют в обмене кальция (минерала, необходимого для прочности костей);
• неправильное питание (нехватка в рационе молочных продуктов, овощей, зелени, бобовых, рыбы, избыток жиров, легкоусвояемых углеводов, соли и др.);
• снижение физической активности.

Факторы риска постменопаузального остеопороза:

• возраст старше 65 лет;
• европеоидная раса;
• наследственная предрасположенность (остеопороз или частые переломы у родственников);
• длительный прием глюкокортикоидов (лекарственных препаратов - гормонов коры надпочечников и их аналогов);
• вынужденная неподвижность (например, после нарушения мозгового кровообращения - инсульта), длительный постельный режим при различных заболеваниях;
• пониженная масса тела;
• раннее наступление менопаузы (последняя менструация (ежемесячное маточное кровотечение, связанное с физиологическим отторжением эндометрия - внутреннего слоя слизистой оболочки матки) в возрасте до 45 лет);
• предшествующие гинекологические заболевания (бесплодие, удаленные яичники, скудные менструации или их отсутствие и др.);
• курение;
• избыточное потребление кофеина (кофе, крепкий чай, кола и др.)
• злоупотребление алкоголем.

Диагностика

• Анализ анамнеза заболевания и жалоб (наличие болей в позвоночнике и костях, « случайные» переломы, длительный прием каких-либо лекарственных препаратов, особенности питания и др.).
• Анализ наследственного анамнеза (страдали ли родственники подобными заболеваниями, частыми переломами и др.).
• Анализ гинекологического анамнеза (перенесенные гинекологические заболевания, операции, количество беременностей, абортов и т. д.).
• Анализ менструальной функции (в каком возрасте начались первые менструации (ежемесячные маточные кровотечения, связанные с физиологическим отторжением эндометрия - внутреннего слоя слизистой оболочки матки), какова длительность и регулярность цикла, как давно прекратились менструации и т. д.).
• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) - рентгеновский метод исследования плотности различных частей скелета (чаще всего позвоночника, костей предплечья и бедренной кости), имеющий высокую точность и позволяющий диагностировать остеопороз на ранних стадиях (при еще незначительной потере костной массы).
• Биохимический анализ крови (определение в крови концентрации кальция, фосфора, натрия, калия, хлора, белка, креатинина, мочевины, щелочной фосфотазы и др.).
• Анализ суточной мочи на концентрацию кальция.
• Определение биохимических показателей (маркеров) костного поражения. Анализ, с одной стороны, показывает количество продуктов распада кости, а с другой - аминокислот и ферментов, участвующих при ее построении. В зависимости от соотношения этих маркеров можно сделать вывод о преобладании процессов распада (резорбции) кости над ее восстановлением при остеопорозе.

Лечение постменопаузального остеопороза

• Диета, обогащенная молочными продуктами, морепродуктами, бобовыми.
• Лечебная физкультура.
• Ношение корсетов или специальных фиксаторов, снижающих риск переломов.
• Прием препаратов кальция и витамина D.
• Заместительная гормональная терапия аналогами половых гормонов (эстрогены, а также их комбинации с другими гормонами).
• Прием препаратов, замедляющих разрушение костей (бисфосфонаты, кальцитонины и др.).
• Прием препаратов, усиливающих костеобразование (фториды, анаболические стероиды, аналоги гормонов паращитовидной железы, андрогены и др.).

Осложнения и последствия

• Постоянные боли в костях.
• Переломы костей при подъеме тяжестей, легких падениях, ушибах, неловком движении, то есть при минимальной травме или вовсе без видимой причины.
• Искривление позвоночника.
• Уменьшение роста – « стаптывание», иногда до 4-х см в год.
• Снижение уровня качества жизни.

Профилактика постменопаузального остеопороза

• Рациональное питание, обогащение диеты продуктами, содержащими кальций (молочные продукты, рыбные консервы, орехи, морепродукты, овощи, листовая зелень).
• Подвижный образ жизни, физическая культура, регулярные упражнения в соответствии с возрастными нормами.
• Дополнительный прием препаратов кальция и витамина D в особые периоды жизни (в детском возрасте, в период беременности и кормления грудью, в период постменопаузы (отсутствие менструаций (ежемесячных маточных кровотечений, связанных с физиологическим отторжением эндометрия - внутреннего слоя слизистой оболочки матки) на фоне возрастного угасания функции яичников)).
• Отказ от вредных привычек (курения, алкоголя).
• Умеренное употребление кофеина (кофе, чай, шоколад, кола, энергетические напитки).
• Дозированное пребывание на солнце.
• Своевременное и полное лечение гинекологических заболеваний, а также состояний, связанных с дефицитом или нарушением баланса гормонов в организме.
• Регулярное посещение (2 раза в год).

• Авторы

  1. Гинекология: Национальное руководство / Под ред. В. И. Кулакова, Г. М. Савельевой, И. Б. Манухина. - « ГОЭТАР-Медиа», 2009 год.
  2. Гинекология. Учебник для вузов / Под ред. акад. РАМН, проф. Г. М, Савельевой, проф. В. Г. Бреусенко. - « ГОЭТАР-Медиа», 2007 год.
  3. Практическая гинекология: Руководство для врачей / В.К. Лихачев. - ООО « Медицинское информационное агентство», 2007.
  4. Гинекология. Учебник для студентов медицинских вузов / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, А. С. Гаспаров. - « ООО Медицинское информационное агенство», 2005 год.
  5. Новая концепция в лечении постменопаузального остеопороза (обзор литературы) / С. В. Юренева. - журнал « Лечащий врач», №05, 2010 год.
  6. Постменопаузальный остеопороз / Н. В. Торопцова, О. А. Никитинская. - журнал « Лечащий врач», №03, 2009 год.
  7. Постменопаузальный остеопороз. Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза /С. В. Юренева. - Consilium Medicum Том 06/N 9, 2004 год.

Остеопороз (ОП) развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». По мнению экспертов ВОЗ, ОП сегодня — одно из наиболее распространенных заболеваний: в Европе, США и Японии ОП страдают 75 млн человек, причем из всех пациентов с ОП — 80% составляют женщины . Считается, что у одной из трех женщин в возрасте старше 50 лет имеется ОП. В московской популяции частота ОП по данным эпидемиологического исследования среди пациенток в возрасте 50 лет и старше составила 33,8%. Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, ведут к нарастанию частоты этого заболевания. С позиции прогноза состояния пациентов и перспектив общественного здоровья переломы бедренных костей вследствие ОП являются наиболее тяжелыми. Относительный риск смерти после таких переломов в 6 раз выше, чем в общей популяции соответствующего возраста. Половина пациентов, выживших после перелома бедра, никогда не выходят из дома, а около 30% нуждаются в посторонней помощи постоянно. Оценка мировой тенденции показала, что только за счет старения популяции земного шара частота переломов, например шейки бедра, в период с 2005 по 2050 гг. должна увеличиться в два раза . В свете такого катастрофического увеличения частоты переломов совершенно очевидна необходимость масштабных профилактических мероприятий как основного средства, которое может противостоять этой тенденции и несколько замедлить рост заболеваемости ОП.

В настоящее время выделяют два основных типа ОП — первичный и вторичный. Первичный ОП является наиболее распространенным: отношение его частоты к частоте всех форм вторичного ОП достигает 4:1. Вторичный ОП можно разделить на две большие группы: ОП, обусловленный основным заболеванием, например, ревматоидным артритом, и ОП, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный). В первом случае необходимо установить основное заболевание, симптомом которого является ОП, во втором — должна быть проанализирована терапия, которая, возможно, привела к развитию ОП.

К первичному ОП относят возрастозависимые потери костной массы и остеопатии неясной этиологии: ювенильный (ОП детей и подростков), идиопатический (ОП взрослых молодого и среднего возраста). Однако наиболее часто встречается первичный ОП, который подразделяется на постменопаузальный и сенильный. Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций, причина его развития — дефицит эстрогенов. Наиболее выраженные изменения на фоне дефицита эстрогенов происходят в трабекулярной кости. Активация костного обмена на тканевом уровне характеризуется увеличением количества активированных единиц костного ремоделирования, наряду с увеличением резорбции возрастает и формирование костной ткани, однако оно не может полностью компенсировать резорбцию, вследствие чего увеличивается нестабильность костной трабекулярной архитектоники, что приводит к повышенному риску развития переломов трабекулярных костей.

Сенильный ОП характеризуется пропорциональными потерями трабекулярной и кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих на развитие сенильного ОП, считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается. Гистоморфометрические исследования показали значительное уменьшение количества остеобластов у данных больных, а также замедление процессов ремоделирования (снижение остеобластогенеза и остеокластогенеза, уменьшение продолжительности жизни остеоцитов).

Низкая минеральная плотность костной ткани (МПК) не ассоциируется с конкретными клиническими проявлениями, и, как было сказано выше, основным клиническим симптомом ОП являются переломы костей, развившиеся при минимальной травме, из которых наиболее типичны переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела предплечья и проксимального отдела бедренной кости. Переломы позвонков могут проявляться снижением роста, увеличением грудного кифоза, уменьшением расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей, появлением расстояния между затылком и стеной при измерении роста. Боль в спине при переломах позвонков не имеет специфических особенностей, так как она может быть и острой (например, при компрессионном переломе), и хронической (при постепенном оседании тел позвонков под тяжестью собственного тела). Переломы позвонков в сочетании с болью ограничивают способность больных к повседневной жизни (одеванию, уборке, приготовлению пищи, мытью посуды), из-за усиления кифоза теряется ортостатическая стабильность, что может повышать риск падений.

Диагностика заболевания ОП сосредоточена вокруг двух параметров, характеризующих прочность кости: МПК и качество кости. При этом необходимо отметить, что какие-либо клинико-инструментальные методы оценки качества костной ткани, помимо МПК, в настоящее время отсутствуют, поэтому в клинической практике для диагностики ОП используют определение костной массы, эквивалентом которой является МПК, измеренная с помощью рентгеновской денситометрии (ДМ).

Общеизвестно, что на основании ДМ-обследования в соответствии с критериями ВОЗ женщине устанавливается диагноз и в последующем даются рекомендации. При выявлении нормальных показателей МПК — Т-критерий более -1 стандартного отклонения — пациентке объясняют важность достаточного потребления кальция с пищей, адекватных физических нагрузок и негативного влияния курения и злоупотребления алкоголем. Если Т-критерий находится в пределах от -1 до -2 стандартных отклонений ниже среднего показателя здорового молодого взрослого, то указывается необходимость добавления к профилактическим мероприятиям препаратов кальция и витамина D, а в случае Т-критерия ниже -2,5 стандартного отклонения необходимо назначать антирезорбтивную терапию.

Следует отметить, однако, что не всегда нормальная МПК, измеренная с помощью ДМ, является гарантией того, что у пациентки не случится перелом, поэтому, по мнению ряда экспертов, обследовать с помощью ДМ всех женщин в постменопаузальном периоде нецелесообразно. На сегодняшний день хорошо изучены факторы риска (ФР) ОП и их легко определить у каждой женщины. К этим ФР относят низкую массу тела; предшествующие переломы, возникшие при минимальной травме; переломы бедра у родителей; курение в настоящее время; длительное использование глюкокортикоидов внутрь; ежедневное употребление алкоголя в количестве трех и более стаканов пива по 285 мл или трех и более бокалов вина по 120 мл; ревматоидный артрит и другие причины, вызывающие вторичный ОП . В связи с этим в основу выявления больных, которым показана терапия, положена стратегия поиска отдельных случаев, заключающаяся в установлении лиц с высоким риском переломов на основе оценки ФР, и приоритетным направлением в диагностике является не факт наличия ОП, а оценка риска развития перелома .

Согласно рекомендациям Международного фонда по остеопорозу и ВОЗ, риск перелома, связанного с хрупкостью костей, должен выражаться в виде краткосрочного абсолютного риска, т. е. вероятности события за 10-летний период времени. Период в 10 лет выбран потому, что он покрывает предполагаемую длительность лечения и включает развитие благоприятных эффектов, продолжающихся после прекращения терапии.

Алгоритм выявления отдельных случаев высокого риска переломов разработан в Великобритании экспертной группой специалистов под руководством J. Kanis с учетом взаимодействия клинических ФР переломов, возраста и наличия или отсутствия данных об МПК. Используя компьютерную программу FRAXTM tool (http://www.shef.ac.uk/FRAX), можно рассчитать 10-летнюю вероятность перелома шейки бедра и других типичных переломов, связанных с ОП (позвонков, лучевой и плечевой костей) у лиц в возрасте от 40 до 90 лет .

В этой связи новые подходы в диагностике ОП, основанные на определении абсолютного риска переломов, выражающегося в вероятности развития перелома в течение последующих 10 лет жизни, позволяют начинать лечение у пациентов с предшествующими переломами при минимальной травме и у пациентов в возрасте 65 лет и старше с наличием других ФР без учета МПК. У пациентов моложе 65 лет терапевтическая тактика определяется на основании сочетания ФР и результатов денситометрии.

Лечение ОП включает в себя как немедикаментозные способы терапии (отказ от вредных привычек, занятия физкультурой, профилактика падений), так и фармакологическое вмешательство. Основной целью терапевтического вмешательства при постменопаузальном ОП является нормализация процесса костного ремоделирования, которая приводит к стабилизации или увеличению МПК, улучшению качества кости и снижению частоты переломов с соответствующим сокращением необходимых затрат со стороны пациентов и органов здравоохранения.

Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную резорбцию: бисфосфонаты (БФ), кальцитонины, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, а также средства, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон), и медикаменты многопланового действия (витамин D и его активные метаболиты), двойного действия — повышение костеобразования и снижение костного разрушения (стронция ранелат).

Препаратами первой линии в лечении ОП являются БФ. Они подавляют повышенную в постменопаузе костную резорбцию путем физико-химического связывания с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и прямого действия на остеокласты, приводящего к нарушению их метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза, что способствует сдвигу баланса в сторону костеобразования. Среди БФ для лечения постменопаузального ОП в клинической практике используется ибандроновая кислота (Бонвива) — препарат, который при приеме 1 таблетки в дозе 150 мг 1 раз в месяц или в дозе 3 мг в/в 1 раз в 3 месяца ведет к нормализации костного обмена и увеличению МПК, снижению риска переломов. Оценка эффективности и переносимости ежедневного перорального приема Бонвивы, включая режимы с удлинением интервалов между дозами, и в/в применения при постменопаузальном ОП проводилась в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом (73 центра) клиническом исследовании (BONE) с участием 2946 женщин в постменопаузе, имевших от одного до четырех переломов позвонков и МПК поясничного отдела позвоночника менее -2,0 SD по Т-критерию, была показана эффективность ежедневного приема ибандроната 2,5 мг и интермиттирующего приема 20 мг через день в течение первых 24 дней каждые 3 месяца в отношении снижения риска переломов позвонков через 3 года лечения на 62% и 50% соответственно (р < 0,001 в сравнении с плацебо) на фоне приема 500 мг кальция/сут и 400 МЕ/сут витамина D. Данные ретроспективного анализа продемонстрировали, что ежедневный прием снижал риск внепозвоночных переломов на 69% (p = 0,012) в группе высокого риска (с МПК шейки бедра < -3,0 SD по Т-критерию). Кроме того, показана хорошая переносимость перорального ибандроната . Изучение биопсийного материала подвздошной кости, проведенное в рамках исследования BONE, показало отсутствие негативного влияния препарата на минерализацию костной ткани .

Для оптимизации приверженности пациентов лечению были проведены два РКИ по использованию более удобного режима приема ибандроната в режиме 1 раз в месяц. В ходе пилотного многоцентрового (5 центров) двойного слепого плацебо-контролированного РКИ MOPS (Monthly Oral Pilot Study) исследовался эффект различных доз (50 мг, 100 мг и 150 мг) ибандроната при приеме один раз в месяц на показатели костной резорбции у 144 здоровых женщин в постменопаузе. В указанных дозах препарат эффективно подавлял костную резорбцию, что было подтверждено, в частности, достоверным и значимым снижением уровней маркеров костного обмена (CTX сыворотки крови и СTX мочи), при этом в группах, получавших 100 мг и 150 мг, сывороточный CTX снизился на 40,7% и 56,7%, а CTX мочи — на 34,6% и 54,1% соответственно (p < 0,001 по сравнению с плацебо) . По причине небольшого числа участниц исследования и отсутствия приема ими препаратов кальция и витамина D возникла необходимость в дальнейшей оценке перорального приема ибандроната 1 раз в месяц, в связи с чем было инициировано исследование MOBILE (the Monthly Oral iBandronate in Ladies).

MOBILE представляло собой многоцентровое (65 центров, 1609 пациенток), двойное слепое, параллельногрупповое РКИ III фазы, которое проводилось с целью сравнения эквивалентности по эффективности и безопасности перорального приема ибандроната один раз в месяц и ежедневного приема 2,5 мг препарата. Через 1 год средние показатели МПК в поясничном отделе увеличились на 4,3% при пероральном приеме препарата 50 мг 2 дня подряд один раз в месяц, на 4,1% — при приеме 100 мг 1 раз/мес, на 4,9% в режиме приема — 150 мг 1 раз/мес и на 3,9% — при приеме 2,5 мг ежедневно . Дисперсионный анализ ANOVA позволил доказать достоверно более высокую эффективность режима приема 150 мг один раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом препарата. Достоверное повышение МПК позвоночника, отмечавшееся через 1 год при всех режимах приема ибандроната один раз в месяц, было подтверждено и через два года исследования: на 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме 50/50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно и на 5,0% при ежедневном приеме 2,5 мг. Кроме того, отмечалось увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра во всех группах лечения через 1 год терапии. Через 2 года прирост МПК на дозе 150 мг ежемесячно был достоверно выше, чем при ежедневном приеме 2,5 мг (р < 0,05) . При всех режимах приема один раз в месяц были получены результаты не хуже, чем при ежедневном приеме; однако статистический анализ продемонстрировал преимущество дозы 150 мг, принимаемой один раз в месяц.

Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо . По данным двух РКИ прием ибандроната ежедневно и по интермиттирующей схеме у пожилых людей не приводил к увеличению риска развития нежелательных явлений и не влиял на кальцификацию аорты . Относительно большие дозы, которые были необходимы для приема препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость ибандроната.

В 48-недельном многоцентровом, открытом, параллельногрупповом РКИ оценивалась эффективность перорального ибандроната (2,5 мг/сут) в зависимости от продолжительности интервала между приемом препарата и завтраком (30 или 60 минут). При 30-минутном интервале наблюдались меньший прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра по сравнению с исходными показателями, а также менее выраженное снижение маркеров костного обмена, чем при 60-минутном интервале .

Проведенное 12-месячное, многоцентровое (65 центров) двойное слепое, двойное маскированное, параллельногрупповое РКИ (MOTION) показало сопоставимость результатов динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра при еженедельном приеме 70 мг алендроната и ежемесячном приеме 150 мг ибандроната через год терапии. Так, повышение МПК позвоночника составило 5,1% и 5,78%, а в общем показателе бедра 2,94% и 3,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Таким образом, более редкий прием ибандроната не повлиял на эффективность антирезорбтивного лечения .

Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального ОП в виде внутривенных инъекций было исследовано в нескольких программах. Последней из них являлось 2-летнее исследование DIVA, которое продемонстрировало сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных способах введения — внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца в сравнении с ежедневным приемом 2,5 мг внутрь . Важно отметить, что годовая кумулятивная доза (ГКД) при внутривенном введении составляла 12 мг в год, а при пероральном приеме — примерно 5,5 мг/год, что связано с низкой абсорбцией препарата в желудочно-кишечном тракте, которая составляет около 0,6% от принятой дозы внутрь. Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Через 2 года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3% по сравнению с 4,8% при ежедневном приеме 2,5 мг (р < 0,05). Обе внутривенные дозы препарата показали больший прирост МПК по сравнению с исходными данными, в том числе в области проксимального отдела бедра по сравнению с ежедневным приемом.

Переносимость внутривенного ибандроната была сопоставима с таковой при ежедневном пероральном приеме, при этом нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата, встречались с одинаковой частотой — 39,0% и 33,3% соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении чаще встречался гриппоподобный синдром (4,9%). Он в основном был связан с первым введением препарата, возникал в течение первых суток после внутривенной инъекции, имел слабую или среднюю степень интенсивности и разрешался самостоятельно или после приема жаропонижающих препаратов через 1-2 дня без каких-либо серьезных последствий для пациентки. Нежелательные явления, связанные с поражением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3% женщин), а снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех групп (14-17%).

Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось. Во всех исследованиях фиксировались клинические переломы с рентгенологическим подтверждением в качестве нежелательного явления. По этой причине были проведены два метаанализа исследований для оценки влияния ибандроната на частоту внепозвоночных переломов, определившие зависимость эффекта от годовой кумулятивной дозы препарата. В метаанализе Cranney A. с соавт. прием высоких доз ибандроната (150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес) уменьшали риск внепозвоночных переломов на 38% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг . Эффективность высоких доз была подтверждена в опубликованном в 2008 г. метаанализе Harris S. T. с соавт., который показал, что применение этих режимов в течение двух лет по сравнению с плацебо значимо снижало риск шести основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4% (p = 0,032), всех внепозвоночных переломов на 29,9% (p = 0,041) и клинических переломов на 28,8% (p = 0,010). При приеме высоких доз ибандроната по сравнению с плацебо удлинялось время до возникновения шести основных переломов (p = 0,031), всех внепозвоночных переломов (p = 0,025) и клинических переломов (p = 0,002) .

В повседневной клинической практике терапевтические преимущества пероральной терапии бисфосфонатами зачастую нивелируются тем, что больной не выполняет назначений врача и не принимает предписанные медикаментозные препараты. В то же время строгое соблюдение назначений врача — основной фактор, определяющий эффективность проводимого лечения. Терапия хронических заболеваний, к которым относится и постменопаузальный ОП, характеризуется низким уровнем выполнений назначений врача. Следовательно, более редкое дозирование препарата внутрь, позволяющее уменьшить раздражающее действие бисфосфонатов на слизистую оболочку пищевода и способствующее снижению частоты развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, обеспечивает большее удобство при проведении длительной терапии. Кроме того, при наличии противопоказаний для приема бисфосфонатов внутрь, а также невозможности в течение часа находиться в вертикальном положении или в случае приема большого количества таблетированных средств для лечения коморбидных состояний у больных с постменопаузальным ОП появилась возможность длительно получать антирезорбтивную терапию путем внутривенного введения препарата с доказанным эффектом по снижению риска переломов.

Литература

1. National Osteoporosis Foundation 2004. Disease statistics.
2. Cauley J. A., Thompson D. E., Ensrud K. C. et al. Risk of mortality following clinical fractures // Osteoporosis Int., 2000; 11: 556-561.
3. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение», под редакцией Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 74-75.
4. Kanis J. A., Johnell O., Oden A., Johanson H. and McCloskey E. FRAXTM and the assessment of fracture probability in men and women from the UK // Osteoporosis Int. 2008, April; 19 (4): 385-397.
5. Chesnut C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res. 2004, Aug; 19 (8): 1241-1249.
6. Recker R. R., Weinstein R. S., Chesnut C. H. 3 rd et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study // Osteoporos Int. 2004, Mar; 15 (3): 231-237.
7. Reginster J. Y., Wilson K. M., Dumont E., Bonvoisin B., Barrett J. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the monthly oral pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2005, Sep; 90 (9): 5018-5024.
8. Miller P. D., McClung M. R., Macovei L. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study // J Bone Miner Res. 2005, Aug; 20 (8): 1315-1322.
9. Reginster J. Y., Addami S., Lakatos P. et al Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006, May; 65 (5): 654-661.
10. Ettinger M. P., Felsenberg D., Harris S. T. et al. Safety and tolerability of oral daily and intermittent ibandronate are not influenced by age // J Rheumatol. 2005 Oct; 32 (10): 1968-1974.
11. Tanko L. B., Qin G., Alexander P., Bagger Y. Z., Christiansen C. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women // Osteoporos Int. 2005, Feb; 16 (2): 184-190.
12. Tanko L. B., McClung M. R., Schimmer R. C. et al. The efficacy of 48-week oral ibandronate treatment in postmenopausal osteoporosis when taken 30 versus 60 minutes before breakfast // Bone 2003, Apr; 32 (4): 421-426.
13. Miller P. D., Epstein S., Sedarati F., Reginster J. Y. Once-monthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head-to-head MOTION study // Curr Med Res Opin 2008, Jan; 24 (1): 207-213.
14. Delmas P. D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study // Arthritis Rheum. 2006, Jun; 54 (6): 1838-1846.
15. Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high- versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data // Ann Rheum Dis. 2007. V. 66 (Suppl. 2): 681.
16. Harris S. T., Blumentals W. A., Miller P. D. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies // Curr Med Res Opin. 2008, Jan; 24 (1): 237-245.

Н. В. Торопцова , доктор медицинских наук
О. А. Никитинская , кандидат медицинских наук
ИР РАМН, Москва